研究課題
線維症患者数は細胞の損傷をきっかけとして、炎症、コラーゲン・マトリックス沈着を経過して発症する。難治性疾患であり、決定的な治療薬は存在しない。本研究では、抗炎症作用および増殖作用を持つSCGB3A2が線維化抑制能力を有すると考え、肺線維症におけるSCGB3A2の効果とその作用機序の検討を目的とした。ブレオマイシン(BLM)誘導性肺線維症モデルマウスにリコンビナントSCGB3A2を投与した結果、SCGB3A2が肺線維症を改善した。この時、マイクロアレイによってSCGB3A2の下流因子を網羅的に解析し、線維化を促進するTGFβシグナル伝達経路の遺伝子群が有意に変化していた。そこで、TGFβシグナル伝達経路に着目した。野生型成獣マウス肺から線維芽細胞を分離し、TGFβにより、筋線維芽細胞に分化させた時、SCGB3A2は筋線維芽細胞への分化抑制とコラーゲン遺伝子の発現抑制を示した。この時、SCGB3A2は線維化抑制に機能するSTAT1の活性化とSMAD7の発現を増加させ、線維化促進因子であるSMAD2の活性化を抑制していた。また、現在臨床で使用されるIFNγの受容体はSTAT1を活陸化させるが、SCGB3A2はIFNγ受容体に結合しないことを示した。さらに、病理学的解析により、喘息モデルマウス肺ではSCGB3A2の発現は低下するが、BLM誘導性肺線維症モデル肺では、SCGB3A2の発現は顕著に増加することを明らかにした。またSTATI、SMAD2の発現を調べ、培養系と一致する傾向が認められた。本年度は、特に病理学的解析を詳細に検討し、TGFβシグナル伝達系に関与するキーファクターの発現がBLM誘導性肺線維症モデル肺でも同様な動向を示すことを明らかに、SCGB3A2がSTAT1経路を活性化させることで、TGFβシグナル伝達系を制御し、肺線維症を抑制することを明らかにした。
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http://yudb.kj.yamagata-u.ac.jp/OUTSIDE?ISTActId=SCHKOB0010RIni001&userId=100000406&lang_kbn=0
