研究課題
線維症患者数は細胞の損傷をきっかけとして、炎症、コラーゲン・マトリックス沈着を経過して発症する難治性疾患であり、決定的な治療薬は存在しない。本研究では、抗炎症作用および増殖作用を持つ新規生理活性物質SCGB3A2が線維化抑制能力を有すると考え、肺線維症におけるSCGB3A2の効果とその作用機序の検討を目的とした。ブレオマイシン(BLM)誘導性肺線維症モデルマウスにリコンビナントSCGB3A2を投与した結果、SCGB3A2が肺線維症を改善した。この時、マイクロアレイによって線維化を促進するTGFβシグナル伝達経路の遺伝子群が有意に変化していた。そこで、TGFβシグナル伝達経路に着目し、野生型成獣マウス肺から単離した線維芽細胞をTGFβ刺激により、筋線維芽細胞に分化させた時、SCGB3A2は筋線維芽細胞への分化抑制とコラーゲン遺伝子の発現抑制を示した。さらに、SCGB3A2は線維化抑制に機能するSTAT1の活性化とSMAD7の発現が増加し、線維化促進因子であるSMAD2の活性化を抑制していた。また、現在臨床で使用されるIFNγはSTAT1を活性化させるが、SCGB3A2はIFNγ受容体に結合しないことIFNγ受容体特異抗体による結合抑制試験、IFNγ受容体siRNAによる発現抑制試験にて明らかにした。さらに、病理学的解析により、BLM誘導性肺線維症モデル肺では、SCGB3A2の発現は顕著に増加することを明らかにした。またSTAT1、SMAD2の発現を調べ、培養系と一致する傾向が認められた。本年度は、特にSCGB3A2がIFNγ受容体に結合しないことを検証し、SCGB3A2はIFNγ受容体とは異なる経路を通って、STAT1経路を活性化し、TGFβシグナル伝達系を制御して肺線維症を抑制することを明らかにした。
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J Biol Chem.
巻: 286 ページ: 19682-19692
10.1074/jbc.M111.239046jbc.M111.239046