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2010 年度 実績報告書

エンドセリンA型受容体分解誘導分子Jab1の心血管系疾患における病態的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21790237
研究機関北海道大学

研究代表者

西本 新  北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (90396325)

キーワードエンドセリン受容体 / Jab1 / 蛋白質分解 / エンドサイトーシス
研究概要

これまでの研究より、ET_ARとET_BRの分解速度の違いは、Jab1結合量、ユビキチン化レベルの違いによって決定されると考えられた(Nishimoto A. et al., Biochem Biophys Res Commun.,391,p1616-22,2010)。そこで、我々は、より詳細にETR分解制御機構を解明するため、分解速度が速いET_BRに焦点を当て、エンドサイトーシスや蛋白質分解が起こりにくくなる変異体を用いて、それらの細胞内動態を調べるとともにJab1との関わり合いを検討した。ET_BR C-tailのパルミトイレーション部位以降に存在する5個のリジンをアルギニンに変異させた変異体(ET_BR C-tail 5K/R)、エンドサイトーシスやリソソームでの蛋白質分解に関わるY-X-X-Φ(Y;チロシン,X;任意のアミノ酸,Φ;疎水性アミノ酸)モチーフ内のチロシンをアラニンに変異させた変異体(ET_BR C-tail Y/A)を作製し、それらのユビキチン化レベルや蛋白質分解速度を調べたところ、ET_BR C-tail 5K/Rでは野生型ET_BRと比較してユビキチン化が著しく阻害されたが,ET_BRC-tail Y/Aでは、野生型ET_BRと同等レベルであった。また、ET_BR C-tail 5K/R, ET_BR C-tail Y/Aの両方とも野生型ET_BRに比べて蛋白質分解速度が遅くなった。さらに、これらの変異体にJab1を過剰発現させると、どちらの変異体にもJab1は結合し、蛋白質分解速度の亢進が認められた。このことから、Jab1による蛋白質分解の促進は、ユビキチン化やY-X-X-Φによる蛋白質分解に非依存性であると考えられた。今後、これらの変異体を用いてエンドサイトーシスの変化を調べるとともにJab1との関わり合いを検討していく予定である。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2010

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件)

  • [雑誌論文] Endothelin type B receptor-induced sustained Ca2+ influx involves G(q/11)/phospholipase C-independent, p38 mitogen-activated protein kinase-dependent activation of Na+/H+ exchanger2010

    • 著者名/発表者名
      Higa T., et al
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci

      巻: 113(3) ページ: 276-280

    • 査読あり

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公開日: 2012-07-19  

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