プレノイド代謝酵素を標的とする制癌薬の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21790245
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 遠藤 智史 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (60433207)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 酵素

研究概要

癌細胞の異常増殖や転移の原因の一つにプレニル化されたGタンパクの増加が挙げられる。今回、我々はプレノイドの新規代謝経路及びその経路を触媒するプレニルアルデヒド還元酵素を見出した。本酵素は様々な癌で高発現することが知られており、癌細胞増殖との関連性も示唆されている。また、3種のプレニルアルデヒド還元酵素の阻害剤の創製研究を行い、3種の酵素全てについて強力かつ高い選択性を示す阻害剤の開発に成功した。またこれら阻害剤によるプレニルアルデヒド還元酵素の阻害は癌細胞の増殖を有意に抑制した。以上のことから、プレニルアルデヒド還元酵素は癌細胞特異的に作用する新規癌標的分子であり、その選択的阻害剤は新規制癌薬として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Selective inhibition of human type-5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase(AKR1C3) by bacchari n, a component of brazilian propolis (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Ayano Kanamori, Youko Otsuji, Hirok o Nagai, Krithika Sundaram, Ossama El-Kabbani, Naoki Toyooka, Shozo O hta and A kira
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 75 ページ: 716-721
  • DOI: DOI:10.1021/np201002x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, syn thesis and evaluation of caffeic ac id phenethyl ester-based inhibitors targeting a selectivity pocket in the active site of human aldo-keto reductase 1B10 (2012)
  • 著者名/発表者名: Midori Soda, Dawei Hu, Satoshi Endo, Mayuko Takemura, Jie Li, Ryogo Wa da, Syohei Ifuku, Hai-Tao Zhao, Oss ama El-Kabbani, Shozo Ohta, Keiko Y amamura, Naoki Toyooka, Akira Hara, and Toshiyuki Matsunaga
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem. 巻: 48 ページ: 321-329
  • DOI: DOI:10.1016/j.ejmech.2011.12.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sele ctive Inhibition of the Tumor Marker Aldo-keto Reductase Family Member 1B1 0 by Oleanolic Acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Mayuko Takemura, Satoshi Endo, Toshiy uki Matsunaga, Midori Soda, Hai-Tao Zhao, Ossama El-Kabbani, Kazuo Tajima, Munekazu Iimuma, and Akira Hara
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 74 ページ: 1201-1206
  • DOI: DOI:10.1021/np200118q
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of rat and human aldo-k eto reductases in metabolism of farne sol and geranylgeraniol (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Ch isato Ohta, Midori Soda, Ayano Kanam ori, Yukio Kitade, Satoshi Ohno, Kaz uo Tajima, Ossama El-Kabbani and Akir a Hara
  • 雑誌名: Chem. Biol. Interact. 巻: 191 ページ: 261-268
  • DOI: DOI:10.1016/j.cbi.2010.12.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Probing the Inhi bitor Selectivity Pocket of Human 20α-Hydroxysteroid Dehydrogenase(AKR1 C1) with X-Ray Crystallography and Si te-Directed Mutagenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ossama El-Kabbani, Urmi Dhagat, Midor i Soda, Satoshi Endo, Toshiyuki Matsu naga and Akira Hara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 21 ページ: 2564-2567
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2011.01.076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selectivity Determinants of Inhibitor Binding to the Tumour Marker Human Aldose Reductase-Like Protein(AKR1B10) Discovered from Molecular Docking and Database Screening (2010)
  • 著者名/発表者名: Hi-Tai Zhao, Midori Soda, Satoshi Endo, Akira Hara, Ossama El-Kabbani
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem. 巻: 45 ページ: 4354-4357
  • DOI: DOI:10.1016/j.ejmech.2010.05.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Inhibition of the Tumor Marker AKR1B10 by Antiinflammatory N-Phenylanthranilic Acids and Glycyrrhetic Acid (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Midori Soda, Kazuo Tajima, Hi-Tai Zhao, Ossama, El-Kabbani and Akira Hara
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 33 ページ: 886-890
  • DOI: DOI:10.1248/bpb.33.886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromene-3-carboxamide derivatives discovered from virtual screening as potent inhibitors of the tumour maker, AKR1B10 (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Kazuo Kuwata, Hai-Tao Zhao, Ossama El-Kabbani, Yukio Kitade and Akira Hara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 18 ページ: 2485-2490
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2010.02.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent and selective inhibition of the tumor marker AKR1B10 by bisdemethoxycurcumin : Probing the active site of the enzyme with molecular modeling and site-directed mutagenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Matsunaga, Satoshi Endo, Midori Soda, Hai-Tao Zhao, Ossama El-Kabbani, Kazuo Tajima, Akira Hara
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 389 ページ: 128-132
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2009.08.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic studies of AKR1B10, human aldose reductase-like protein : Endogenous substrates and inhibition by steroids、Arch (2009)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Hiroaki Mamiya, Chisato Ohta, Midori Soda, Yukio Kitade, Kazuo Tajima, Hai-Tao Zhao, Ossama El-Kabbani, Akira Hara
  • 雑誌名: Arch. Biochem. Biophys. 巻: 487 ページ: 1-9
  • DOI: DOI:10.1016/j.abb.2009.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Guided Design, Synthesis and Evaluation of Salicylic Acid-Based Inhibitors Targeting a Selectivity Pocket in the Active Site of Human 20α-Hydroxysteroid Dehydrogen ase(AKR1C1) (2009)
  • 著者名/発表者名: Ossama El-Kabbani, Peter J. Scammells, Joshua Gosling, Urmi Dhagat, Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Midori Soda and Akira Hara
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 52 ページ: 3259-3264
  • DOI: DOI:10.1021/jm9001633
  • 査読あり
• [学会発表] 高次構造に基づいた癌マーカーAKR1B10の強力かつ選択的な阻害剤の創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 遠藤智史
  • 学会等名: 第1回岐阜構造生物学・医学・論理的創薬研究会シンポジウム
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2012-02-23
• [学会発表] Design, Synthesis and Evaluation of Caffeic Acid Phenethyl Ester-Based Inhibitors Targeting a Selectivity Pocket in the Active Site of Human Aldo-Keto Reductase(AKR) 1B10 (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Midori Soda, Mayuko Takemura, Dawei Hu, Jie Li, Ryogo Wada, Syohei Ifuku, Naoki Toyooka, Hai-Tao Zhao, Ossama El-Kabbani and Akira
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium(AIMECS11)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Roles of rat and human aldo-keto reductases in metabolism of farnesol and geranylgeraniol (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Chisato Ohta, Midori Soda, Ayano Kanamori, Yukio Kitade, Satoshi Ohno, Kazuo Tajima, Ossama El-Kabbani, Akira Hara
  • 学会等名: ENZYMOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY OF CARBONYL METABOLISM FIFTEENTH INTERNATIONAL MEETING
  • 発表場所: LEXINGTON, KENTUCKY
  • 年月日: 20100709-10
• [学会発表] アルドケト還元酵素AKR1C3の脂肪族アルデヒドに対する特異性と選択的阻害剤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金森綾野、遠藤智史、松永俊之、原明, Ossama El-Kabbani
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 非ステロイド性抗炎症薬による癌マーカーAKR1B10の阻害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 遠藤智史、松永俊之、曽田翠、田島和男、Ossama El-Kabbani, 原明
  • 学会等名: 第56回日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2010-07-03
• [学会発表] バーチャルスクリーニングを用いた癌マーカー酵素AKR1B10の強力な阻害剤の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 遠藤智史、松永俊之、桑田一夫、Ossama El-Kabbani、北出幸夫、原明
  • 学会等名: 74回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] 癌マーカーAKR1B10によるイソプレニルアルデヒド還元代謝 (2009)
  • 著者名/発表者名: 遠藤智史、松永俊之、曽田翠、原明、田島和男
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] 高次構造に基づく20α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤の合成・評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 曽田翠、遠藤智史、松永俊之、原明、Ossama El-Kabbani
  • 学会等名: 73回日本生化学会中部支部例会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] ヒトの新規カルボニル還元酵素遺伝子産物(CBR4)の機能解析
  • 著者名/発表者名: 遠藤智史, 松永俊之, 北出幸夫, 田島和男, Ossama El-Kabbani, 原明
• [備考]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/index.html