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申請者は、昨年度にNADPH酸化酵素の触媒サブユニットNox4によって産生される活性酸素が間葉系幹細胞の脂肪分化に関与することを明らかにした。本年度は、Nox4の下流シグナルおよび病態モデル動物におけるNADPH酸化酵素の解析を行った。まず、下流のシグナルとしてCREBの関与を検討した。間葉系幹細胞にCREB欠失変異体を導入することにより、脂肪分化に伴う活性酸素の産生および油滴の蓄積が抑制された。また、脂肪分化誘導によるCRE転写活性化は、抗酸化剤N-アセチル-L-システインあるいはNADPH酸化酵素の選択的阻害剤であるアポサイニンによって抑制された。従って、NADPH酸化酵素を介する脂肪分化機構にCREBが関与する可能性が示唆された。次に、生活習慣病の病態モデル動物として高脂肪食負荷マウスを作成し、脂肪形成などに対する抗酸化剤NADPH酸化酵素阻害剤の影響について検討した。その結果、N-アセチル-L-システインあるいはアポサイニン慢性投与により、高脂肪食負荷による体重の増加および脂肪の蓄積が抑制された。一方、高脂肪食の摂取量には影響が認められなかった。従って、高脂肪食負荷による脂肪形成にNADPH酸化酵素が関与することが示唆された。以上の結果から、in vitroおよびin vivoにおいてNADPH酸化酵素によって産生される活性酸素によって脂肪形成が誘導されることが示唆された。以上の結果から、NADPH酸化酵素の触媒サブユニットNox4は生活習慣病治療薬の新たな標的分子と考えられる。
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