研究課題
これまでの研究で、多分化能を有するヒト骨髄間葉系幹細胞は、SF-1の導入とcAMPにより副腎のステロイドホルモン産生細胞に分化することを報告してきた。この分化誘導法を胎児の臍帯血由来の間葉系幹細胞に用いたところ、卵巣の顆粒膜細胞様の細胞へと分化した。この間葉系幹細胞による分化の違いを分子レベルで、調べるためにDNAマイクロアレイを行ったところ転写共役因子のPGC-1αが、臍帯血由来の間葉系幹細胞において発現していることが分かった。そこで、PGC-1αが顆粒膜細胞におけるステロイドホルモン産生に関わるかを調べた。まず、卵巣におけるPGC-1αの発現を調べたところ、間葉系幹細胞の結果を支持するように顆粒膜細胞に局在していた。顆粒膜細胞株・KGN細胞におけるPGC-1αの過剰発現は、ステロイドホルモン合成系の遺伝子の発現を著しく上昇させ、プロジェステロンの産生を亢進させた。この結果を支持するように、PGC-1αは、SF-1やLRH-1が誘導するステロイド合成酵素遺伝子のプロモーター活性を著しく上昇させた。さらに、卵巣機能に関わるSF-1やLRH-1の他の標的遺伝子の発現やプロモーター活性は、PGC-1αにより上昇した。以上の結果から、PGC-1αはSF-1やLRH-1を介して、プロジェステロン合成を含む顆粒膜細胞の機能に重要な役割を果たすことが分かった。PGC-1αは、PPAR_γを含む核内レセプターの転写共役因子であり、肝臓における糖新生やインスリン感受性に関与している。多くのPCOS患者は、肥満と共に、インスリン感受性を失うことから、PGC-1αは、生殖と代謝を繋ぐ重要な因子である可能性が、本研究から示唆される。
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