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2010 年度 実績報告書

スフィンゴ脂質によるインスリン分泌制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21790286
研究機関熊本大学

研究代表者

矢野 正人  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (60315299)

キーワードスフィンゴ脂質 / インスリン / ミトコンドリア / 活性酸素種 / セラミド / スフィンゴミエリン / 膵β細胞 / 電子伝達系
研究概要

スフィンゴミエリン合成酵素1(SMS1)は、ゴルジ体においてセラミドをスフィンゴミエリンに変換する酵素であり、細胞内のスフィンゴ脂質の局在を調節する重要な役割を担っている。昨年度の本研究においてSMS1欠損マウスの解析を行ったところ、1)高い生後死亡率を示すこと、2)膵島のミトコンドリア機能不全によりグルコース応答性のインスリン分泌が著明に低下すること、3)膵島において活性酸素種(ROS)が増加していること、4)脂肪が萎縮する『痩せ』の表現型を示すこと、5)酸化ストレスマーカーである8-OH-dGが尿中に高濃度で検出されること、などを見出した。そこで本年度の本研究においては、これらのSMS1欠損マウスの示す病態とROS産生増加との関連性について更に解析を進めた。
SMS1欠損マウスの示すインスリン分泌不全の原因を調べたところ、膵島におけるROSの産生増加に加え、ATP合成不全、ミトコンドリア膜電位の異常、ミトコンドリア電子伝達系構成因子の発現上昇、酸化ストレス応答経路の活性化などが観察された。また、膵臓のミトコンドリアにおいては、セラミド類の蓄積が観察された。これらの結果から、SMSI欠損マウスの膵β細胞では、ミトコンドリアにおけるスフィンゴ脂質組成の異常により、ミトコンドリアの電子伝達系の機能不全が生じ、ROSの異常産生による酸化ストレスにより、細胞機能の低下が起きていると推定された。さらに、NACの投与により、インスリン分泌不全が改善されるとともに、糖の取り込みが改善された。これらの結果から、スフィンゴ脂質代謝異常による酸化ストレスの亢進が、SMS1欠損マウスの示すインスリン分泌不全の一因であることが示された。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Mitochondrial Dysfunction and Increased Reactive Oxygen Species Impair Insulin Secretion in Sphingomyelin Synthase 1-null Mice2011

    • 著者名/発表者名
      Yano, et al.
    • 雑誌名

      The Journal of Biological Chemistry

      巻: 286 ページ: 3992-4002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Endoplasmic Reticulum Stress-C/EBP Homologous Protein Pathway-Mediated Apoptosis in Macrophages Contributes to the Instability of Atherosclerotic Plagues2010

    • 著者名/発表者名
      Tsukano, et al.
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 30 ページ: 1925-1932

    • 査読あり
  • [学会発表] Increased reactive oxygen species in sphingomyelin synthase 1 null mice : Relationship between ROS generation and lethality/insulin secretion deficiency/lipoatrophy2010

    • 著者名/発表者名
      矢野正人, 他
    • 学会等名
      第83回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      2010-12-09

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公開日: 2012-07-19  

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