| 研究概要 |
上皮細胞のアピカル膜ドメインは、極性化した上皮細胞が持つ構造であり、上皮細胞が持つ固有の形態・機能を決定する因子である。我々はaPKC,PAR-3,PAR-6の3者複合体(aPKC-PAR複合体)の機能阻害により正常な上皮細胞のアピカル膜ドメインの形成が異常になる事を発見したが、その詳しい分子機構は不明である。一方、PAR-3がイノシトールリン脂質と結合する事を発見し、イノシトールリン脂質シグナル伝達の中でaPKC-PAR複合体が機能する可能性が浮上してきた。本研究課題の目的は「イノシトールリン脂質によるaPKC-PAR複合体の機能制御が、哺乳類上皮細胞のアピカル膜ドメインの形成・制御に関与するか明らかとすること」である。
平成21年度では、PAR-3の発現を抑制した上皮細胞を使った解析から、PAR-3とaPKCとの結合が正常な上皮細胞のアピカル膜ドメインの形成に必要である事を見いだした(研究成果・雑誌論文)。イノシトールリン脂質代謝に関わるPTENは、酸化ストレスによりその活性が抑制される。本年度では、酸化ストレスにより、培養上皮細胞の極性が異常になること、また、ラット肝臓の組織の極性も異常になる事を新たに見いだした。平成22年度では、精製標品を用いてaPKC-PAR複合体とイノシトールリン脂質との相互作用と、酸化ストレスによる作用の検討を行う。また、それら相互作用がaPKC-PAR複合体の形成や活性に与える作用を検討する。さらに、培養上皮細胞を使い、それら相互作用が上皮細胞の極性制御に必要であるか検討する。本研究によりアピカル膜ドメインの制御機構を解明する事は、その異常が観察される癌や炎症性腸疾患などの病因の解明から、その治療法の子基盤を確立する事が可能となる。
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