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私共はWnt3a刺激によりLRP6受容体がカベオリン依存性に細胞質へ移行することやWnt3aによるβカテニンの蓄積にはLRP6の細胞質への移行が必要であることを明らかにしている。しかし、Wntが受容体に結合した後、多様な細胞内シグナル伝達を活性化する機序については明らかにされていない。そこで本研究において、Wnt3aとは生理活性の異なるWnt5aやWnt3aに対して拮抗的に機能する分泌性蛋白質のDickkopf1 (Dkk1)による受容体エンドサイトーシスとWntシグナルの活性制御の関連について解析した。その結果、Wnt5aはFrizzled2受容体のクラスリン依存性のエンドサイトーシスを誘導した。さらに、Wnt5a刺激によりRacが活性化されるがその活性化にはRor2やアレスチンとクラスリン依存性のエンドサイトーシス経路が必要であることを明らかにした。一方、Dkk1はlipid raftに存在するLRP6受容体をnon-lipid raftに移行させた後、クラスリンを介するエンドサイトーシスによってLRP6を細胞質に移行させることにより、βカテニン経路を抑制することを明らかにした。したがって、同一のWnt受容体においても細胞膜における局在やリガンドと受容体の組み合わせに加えて、異なるエンドサイトーシス経路によってWntシグナルの活性化が制御されることが示唆された。
以上の知見は、エンドサイトーシスによるWntシグナル伝達経路の活性制御機構の一端を明らかにしたものである。
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