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私達はこれまでにHoxa9/Meis1と協調的に機能して白血病の悪性化を引き起こす因子としてTrib1を同定している。本研究において私達はTrib1が「ILLHPWF」配列を介してMEK1と結合し、MAPキナーゼ経路を活性化させることがTrib1による白血病発症に必要であることを明らかにした。さらにこのTrib1によるMAPキナーゼ経路の活性化はC/EBPαの分解にも必須であり、Trib1は白血病発症においてMAPキナーゼ経路とC/EBPαを制御する重要なアダプター分子として機能していることを明らかにした。また私達はGATA-1変異を有するダウン症候群関連急性巨核球性白血病(DS-AMKL)においてTRIB1のsomatic mutationを同定し、この変異によりpseudokinase domain内にある107番目のアルギニンがロイシンに置換されることがわかった(R107L)。このTRIB1の変異は治療によってGATA-1変異を有する白血病クローンの消失後の白血球にもみられることから、GATA-1の変異よりも早く造血幹細胞に生じることが考えられた。このR107L変異の機能を調べるためにマウスのTrib1 R107L変異体を作製したところ、マウス骨髄移植実験において野生型よりも迅速に白血病を誘導し、ERK1/2のリン酸化やC/EBPαの分解能が亢進していた。このことからR107L変異はこのDS-AMKL症例においてgain-of-function mutationである可能性が考えられた。
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