生化学的創薬戦略による人工アジュバントの開発

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21790400
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所)
• 研究代表者: 赤澤 隆 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), 研究所, 研究員 (80359299)
• キーワード: 創薬設計 / アジュバント / 自然免疫 / Toll-like receptor / がん免疫療法 / 腫瘍免疫 / 樹状細胞 / BCG-CWS

研究概要

申請者は微生物成分アジュバント製剤で憂慮すべき純度・安定供給などの問題を解決するため、化学合成可能なアジュバントの開発に取り組んできた。本申請ではマイコプラズマ由来リポペプチド・MALP-2の改良によって、追加機能を持つ人工TLR2リガンドの開発とアジュバント応用を進めている(アジュバント・エンジニアリング戦略)。
平成21年度において、集合体形成能を付加したリポペプチド(化合物C : P2C-S******)は、これまでの化合物とは異なる性質を有することが明らかとなった。既知の人工リポペプチド・P2C-SKKKKは天然のMALP-2よりもIFNγを強力に誘導するが、申請者の独自設計化合物においても同様の性質のものは得られている。しかしながら、化合物Cは、マウス脾臓細胞からのIFNγ誘導能は低いものの、唯一、骨髄由来樹状細胞からのIL12p40産生を強力に誘導した。
今回、IFNγとIL12p40の両者の誘導活性を有する化合物設計を目的として、これらの2化合物の配列をタンデム結合させた新たなリポペプチド(P2C-S******KKKKおよびP2C-SKKKK******)を作製した。しかし、これらの化合物はそれぞれP2C直後に連結させた配列の化合物と同様同程度の活性でしかなく、目的の複合活性は得られなかった。そこで、さらなる人工設計により、ペプチドを延長したP2C-S***********を作製したところ、IFNγとIL12P40の両者の誘導活性が認められた。現在、in vitroのさらに詳細なメカニズム解析を進めている。一方、これらの化合物について、in vivoマウスがん治療モデルでの評価を進めたが、期待したほどの治療効果の増強は認められておらず、治療プロトコール等、さらに検討が必要と考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Failure of mycoplasma lipoprotein MALP-2 to induce NK cell activation through dendritic cell TLR2. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sawahata R, Shime H, Yamazaki S, Inoue N, Akazawa T, Fujimoto Y, Fukase K, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: Microbes and Infection 巻: 13(4) ページ: 128-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-23-dependent and -independent enhancement pathways of IL-17A production by lactic acid. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yabu M, Shime H, Hara H, Saito T, Matsumoto M, Seya T, Akazawa T, Inoue N.
  • 雑誌名: International Immunology. 巻: 23(1) ページ: 29-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-gamma markedly cooperates with intratumoral dendritic cell vaccine in dog tumor models. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mito K, Sugiura K, Ueda K, Hori T, Akazawa T, Yamate J, Nakagawa H, Hatoya S, Inaba M, Inoue N, Ikehara S, Inaba T.
  • 雑誌名: Cancer Research. 巻: 70(18) ページ: 7093-7101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of IL-12 on canine dendritic cell maturation following differentiation induced by granulocyte-macrophage CSF and IL-4. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugiura K, Wijewardana V, Fujimoto M, Akazawa T, Yahata M, Mito K, Hatoya S, Inoue N, Inaba T.
  • 雑誌名: Veterinary Immunology and Immunopathology 巻: 137(3-4) ページ: 322-326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjuvant engineering for cancer immunotherapy : development of a synthetic TLR2 ligand with increased cell adhesion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T, Inoue N, Shime H, Kodama K, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101(7) ページ: 1596-1603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-step colocalization mechanism of MORC3 with PML-nuclear body. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mimura Y, Takahashi K, Kawata K, Akaawa T, Inoue N.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 123(pt12) ページ: 2014-2024
  • 査読あり
• [学会発表] Adjuvant engineering for cancer immunotherapy : development of a synthetic TLR2 ligand with alternative functions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T, Inoue N.
  • 学会等名: 5^<th> International Peptide Symposium
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] Adjuvant engineering for cancer immunotherapy : development of a synthetic TLR2 ligand with alternative functions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T, Kodama K, Matsumoto M, Seya T, Inoue N.
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [備考]
  • URL: http://www.mc.pref.osaka.jp/omc2/genetics.html