| 研究概要 |
C型肝炎ウィルス(HCV)は肝臓に慢性の炎症を起こし、高率に肝細胞癌を引き起こすが、その一方で、C型慢性肝炎患者の肝組織においては、肝細胞のアポトーシスの亢進が認められている。私は平成19-20年度科学研究費補助金若手研究(B)「C型肝炎ウィルス培養細胞感染系における細胞障害誘導機構の解明」において、HCV J6/JFH1感染系を用い、HCV感染がBaxの活性化を引き起こし、ミトコンドリア障害を介してアポトーシスを誘導することを明らかにした(Deng et al., JVI, 2008)。また、HCV coreタンパク質がアポトーシス抑制タンパク質Mcl-1と結合し、Mcl-1の機能抑制を介してアポトーシスを誘導することも明らかにした(Mohd-Ismail ; Deng et al., JVI, 2009)。今年度は、HCV感染によるBax活性化の分子機構について詳細に検討した。1.HCV感染細胞において、c-Jun N-terminal kinase (JNK)のリン酸化(活性化)が認められた。2.HCV感染によるBaxの活性化及びミトコンドリアへの移行は,JNK特異的阻害剤SP600125により抑制されることから、Bax活性化にJNK経路が重要であることが示唆された。3.HCV感染によるJNKとBaxの活性化、及びアポトーシス誘導は、抗酸化剤NACによって抑制され、ROS産生の関与が示唆された。4.HCV感染細胞において、p38のリン酸化(活性化)が一過性に起こるが、p38特異的阻害剤SB203580がBaxの活性化を拗制しないことから、P38の関与は低いと考えられた。5.HCV感染により、アポトーシス抑制kinaseであるERK1/2が活性化された。6.転写因子Forkhead box O (FoxO)は、Bim等のアポトーシス促進タンパク質の発現を誘導することが報告されている。HCV感染により、FoxO1のリン酸化(不活性化)が抑制され、核内に蓄積されることから、FoxO1の転写活性が持続させることが示された。
以上の結果から、HCV感染は,ROS産生を亢進し、JNK活性化、Bax活性化を介して、アポトーシスを誘導することが明らかとなった。一方、HCV感染はアポトーシス抑制kinaseであるERK1/2を活性化し、細胞生存の方向にも作用することも見出した。今後、Bax活性化に及ぼすFoxO1の影響をさらに解明する予定である。
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