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IL-10は抗炎症性サイトカインであり、炎症反応の抑制、免疫寛容の誘導に関与しており、その産生異常は炎症性疾患や自己免疫疾患を引き起こす。そのため、IL-10の産生制御機構を明らかにすることは、これら疾患の発症機序の解明や治療法開発に重要である。我々は最近、樹状細胞(DC)においてmTORがLPS刺激に伴うIL-10発現を正に制御していることを見出した。本研究ではその詳細な分子機構の解明を目的としており、mTORによるIL-10発現制御がmTORの翻訳調節機構を介して行われているか否かを明らかにするとともに、mTORの下流でIL-10発現制御に関わる分子の同定を試みる。
mTORは下流分子であるp70S6KとeIF4Eを介して翻訳を正に制御している。そこで、mTORによるIL-10発現制御が翻訳調節を介して行われているか否かを明らかにするため、レンチウイルスベクターを用いてDCにp70S6KもしくはeIF4Eを過剰発現させ、LPS刺激に伴うIL-10発現について解析した。しかし、IL-10発現に変化は見られず、mTORが翻訳調節を介してIL-10発現を制御している可能性が低いと考えられた。現在、p70S6KとeIF4E両方を過剰発現させる実験を試みている。DCにおけるIL-10発現には自己分泌のIFN-βが必要であり、形質様樹状細胞ではmTORがIFN-βの産生制御に関与するという報告があることから、その影響について検討した。mTOR阻害剤で処理したDCでは、LPS刺激に伴うIFN-β発現の低下が見られたが、培養液にIFN-βを添加してその減少を補ってもmTOR阻害剤処理に伴うIL-10発現の低下が見られたことから、mTORを介したIL-10発現制御にはIFN-βが関与していないことが示唆された。一方で、mTORを介したIL-10発現制御はT細胞やB細胞では見られずマクロファージでは見られたことから、ミエロイド系細胞に特異的な転写因子のひとつであるC/EBP-δの関与が考えられた。しかし、DCにおけるC/EBP-δの発現はmTOR阻害剤の影響を受けず、また、C/EBP-δを過剰発現させてもIL-10発現に変化が見られなかった。
今後は、IL-10プロモーターに着目した解析を行い、mTORとIL-10発現を結ぶ分子の同定を試みる。
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