発達障害における衝動性の発現機構解明と薬物治療 : 脳内報酬系の破綻による観点から

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21790515
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 長崎国際大学 (2010-2011); 北海道大学 (2009)
• 研究代表者: 山口 拓 長崎国際大学, 薬学部, 准教授 (80325563)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 発達障害 / 注意欠如多動性障害 / 衝動性 / SHRSP/Ezo / SHR亜系 / 行動解析 / 網羅的一塩基遺伝子多型解析 / 幼若期ストレス / 薬物治療

研究概要

本研究では、発達障害における衝動的行動の発現機構の解明を目的として、特に発達障害モデルラットの衝動的行動の発現に関わる分子の探索を中心に実施した。発達障害のモデルラットとして注意欠如多動性障害(ADHD)のモデル動物である幼若SHRSP/Ezo(Ezo)ならびにSHR亜系の中で遺伝的背景が類似しているSHRSP/Izm(Izm)とSHRSP/Ngsk(Ngsk)を用いて検討した。幼若Ezoの遺伝的対照動物であるWKY/Ezoと比較した場合、高架式十字迷路試験における衝動的行動は、Izm、Ngskでは観察されず、Ezoに特異的な行動特性であることが明らかとなった。これらの結果をもとに、網羅的一塩基遺伝子多型(SNP)解析の結果を利用してIzmおよびNgskとは異なるEzoに特異的な多型領域を検索したところ、Brown Norway系統を基準とした21,032 遺伝子のSNPの中から137遺伝子が検出され、これらは第7、9およびX染色体上にEzo特異的なSNPの集積が認められた。以上のことから、ADHDモデルラットである幼若Ezoが示す衝動的行動の発現に関わる遺伝的背景には、第7、9およびX染色体上に存在するSNPとの関連性ならびに神経細胞の発達や形成に関わる機能分子群の関与が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Lithium, but not valproic acid or carbamazepine, suppresses impulsivelike action in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Y., Tsutsui-Kimura I., Kumamoto H., Minami M., Izumi T., Yamaguchi T., Yoshida T, Yoshioka M.
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 219 ページ: 421-432
  • DOI: DOI:10.1007/s00213-011-2496-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] 幼若期ストレスによる成長後の情動行動障害 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、富樫廣子、松本真知子、泉剛、吉岡充弘
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 139 ページ: 142-146
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/139/4/139_4_142/_pdf
• [雑誌論文] Juvenile stress attenuates the dorsal hippocampal postsynaptic 5-HT1A receptor function in adult rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki H, Izumi T, Horinouchi T, Boku S, Inoue T, Yamaguchi T, Yoshida T, Matsumoto M, Togashi H, Miwa S, Koyama T, Yoshioka M
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 214 ページ: 329-337
  • DOI: DOI:10.1007/s00213-010-1987-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serotonin1A receptormadiated synaptic responses in the rat medial prefrontal cortex is altered by early life stress: In vivo and in vitro electrophysiological studies (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Togashi H, Matsumoto M, Shiozawa T, Ishida J, Kano S, Ohashi A, Ishikawa S, Yamaguchi T, Yoshioka M, Shimamura K.
  • 雑誌名: Jpn J Neuropsychopharmacol 巻: 31 ページ: 9-15
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21404951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrieval of conditioned fear activates the basolateral and intercalated nucleus of amygdala (2011)
  • 著者名/発表者名: Izumi T, Boku S, Shinmin W, Inoue T, Konno K, Yamaguchi T, Yoshida T, Matsumoto M, Watanabe M, Koyama T, Yoshioka M.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: 89 ページ: 773-790
  • DOI: DOI:10.1002/jnr.22592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of noradrenaline release by clonidine in the ventral bed nucleus of the stria terminalis attenuates pain-induced aversion in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Deyama S, Ide S, Kondoh N, Yamaguchi T, Yoshioka M, Minami M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 61 ページ: 156-160
  • DOI: DOI:10.1016/j.neuropharm.2011.03.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cerebral blood flow in the hippocampus by neuronal activation through the perforant path: Relationship between hippocampal blood flow and neuronal plasticity (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamadate N., Yamaguchi T., Sugawara A., Tsujimatsu A., Izumi T, Yoshida T, Ohmura Y, Yoshioka M.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1415 ページ: 1-7
  • DOI: DOI:10.1016/j.brainres.2011.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The serotonergic projection from the median raphe nucleus to the ventral hippocampus is involved in the retrieval of fear memory via the corticotropinreleasing factor type 2 receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Y, Izumi T, Yamaguchi T, Tsutsui-Kimura I, Yoshida T, Yoshioka M
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 35 ページ: 1271-1278
  • DOI: DOI:10.1038/npp.2009.229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine provokes impulsive-like action by stimulating alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors in the infralimbic, but not in the prelimbic cortex (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui-Kimura I, Ohmura Y, Izumi T, Yamaguchi T, Yoshida T, Yoshioka M
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 209 ページ: 351-359
  • DOI: DOI:10.1007/s00213-010-1804-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous acetylcholine modulates impulsive action via α4β2 nicotinic acetylcholine receptors in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui-Kimura I, Ohmura Y, Izumi T, Yamaguchi T, Yoshida T, Yoshioka M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 641 ページ: 148-153
  • DOI: DOI:10.1007/s00213-010-1804-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic potentials of an artificial oxygen-carrier, liposomeencapsulated hemoglobin, for ischemia/reperfusion-induced cerebral dysfunction in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakehata J, Yamaguchi T, Togashi H, Sakuma I, Otani H, Morimoto Y, Yoshioka M
  • 雑誌名: J. Pharmacol Sci. 巻: 114 ページ: 189-197
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10115FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diazepam-induced increases of synaptic efficacy in the hippocampal-medial prefrontal cortex pathway are associated with its anxiolytic-like effect of rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Shikanai H., Izumi T., Matsumoto M., Togashi H., Yamaguchi T., Yoshida T., Yoshioka M.
  • 雑誌名: J. Pharmacol Sci. 巻: 114 ページ: 341-346
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10182FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liposome-encapsulated hemoglobin ameliorates impairment of fear memory and hippocampal dysfunction after cerebral ischemia in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamadate N., Yamaguchi T., Sugawara A., Togashi H., Izumi T, Yoshida T, Ohmura Y, Yoshioka M.
  • 雑誌名: J. Pharmacol Sci. 巻: 114 ページ: 409-419
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10207FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of parabolic flight on plasma arginine vasopressin as a sensitive marker for psycho-physiological stress in human (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka M., Yamaguchi T., Gyotoku J., Ochiai T., Ohta H.
  • 雑誌名: Biol Sci Space 巻: 24 ページ: 95-100
  • URL: http://dx.doi.org/10.2187/bss.24.95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of enhanced β-adrenergic transmission within the ventral bed nucleus of the stria terminalis in visceral pain-induced aversion in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Deyama S, Katayama T, Kondoh N, Nakagawa T, Kaneko S, Yamaguchi T., Yoshioka M, Minami M
  • 雑誌名: Behav Brain Res 巻: 197 ページ: 279-283
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbr.2008.08.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticotropin releasing factor enhances attentional function as assessed by the five-choice serial reaction time task in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohmura Y, Yamaguchi T., Futami Y, Togashi H, Izumi T, Matsumoto M, Yoshida T, Yoshioka M.
  • 雑誌名: Behav Brain Res 巻: 198 ページ: 429-433
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbr.2008.11.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible relationship between the stress-induced synaptic response and metaplaticity in the hippocampal CA1 field of freely moving rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirata R, Matsumoto M, Judo C, Yamaguchi T, Izumi T, Yoshioka M, Togashi H
  • 雑誌名: Synapse 巻: 63 ページ: 549-556
  • DOI: DOI:10.1002/syn.20631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early postnatal stress affects 5-HT1A receptor function in the medial prefrontal cortex in adult rats., Eur J Pharmacol (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki H, Izumi T, Matsumoto M, Togashi H, Yamaguchi T, Yoshida T, Watanabe M, Yoshioka M
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 615 ページ: 76-82
  • DOI: DOI:10.1002/syn.20631
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of serotonin and/or noradrenaline reuptake inhibitors on impulsive-like action assessed by the three-choice serial reaction time task: a simple and valid model of impulsive action using rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui-Kimura I, Ohmura Y, Izumi T, Yamaguchi T, Yoshida T, Yoshioka M
  • 雑誌名: Behav Pharmacol 巻: 20 ページ: 474-843
  • DOI: DOI:10.1097/FBP.0b013e3283305e65
  • 査読あり
• [雑誌論文] 既存薬から新しい薬効を探し出す
  • 著者名/発表者名: 山口拓
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 46 ページ: 463-464
  • URL: http://jglobal.jst.go.jp/public/20090422/201002257333689360
• [学会発表] SHR亜系統における注意欠如多動性障害モデルラットとしてのSHRSP/Ezoの特異性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、富樫廣子、小嶋希望、芹川忠夫、吉岡充弘
  • 学会等名: 第21回日本臨床精神神経薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111027-29
• [学会発表] Liposome-encapsulated hemoglobin ameliorates brain dysfunction after cerebral ischemia in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T., Hamadate N., Sugawara A., Togashi H., Yamamoto T., Yoshioka M.
  • 学会等名: 2nd Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 20110923-24
• [学会発表] SHR亜系と行動特性 : 中枢神経系からみたSHR亜系と表現型の多様性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、富樫廣子、芹川忠夫、吉岡充弘
  • 学会等名: 第47回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 20110906-07
• [学会発表] 幼若期ストレスによる社会的行動障害 : 多様なライフステージにおける精神疾患発症に関わる環境因子とその創薬標的としての可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口拓
  • 学会等名: 第84回日本薬理学年会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 20110322-24
• [学会発表] SHR亜系統における注意欠如多動性障害モデルラットとしてのSHRSP/Ezoの行動特異性とその関連遺伝子座位の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、富樫廣子、芹川忠夫、吉岡充弘
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] Social deficits and GABAergic dysfunction of the raphe nuclei in adolescent and postadolescent rats experienced with early postnatal stress (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T., Sugio H., Konno K., Matsuzaki H., Izumi T., Yoshioka M.
  • 学会等名: Society for neuroscience 40th annual meeting
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20101113-17
• [学会発表] 一過性脳虚血モデルラットの異常行動と人工酸素運搬体の改善効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、濱舘直史、掛端 仁、富樫廣子、泉剛、吉田隆行、吉岡充弘
  • 学会等名: 第38回薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 20101111-12
• [学会発表] 行動薬理学概論・各論(1)一般行動の評価法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口拓
  • 学会等名: 新薬理学セミナー2010(トライアル) : ～はじめての行動薬理学～
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] 行動薬理学各論(2)抑うつ・不安関連行動の評価法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口拓
  • 学会等名: 新薬理学セミナー2010(トライアル) : ～はじめての行動薬理学～
  • 発表場所: 札幌(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] セロトニン５-HT_<1A>受容体を介した抑肝散の抗不安効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、辻松亜記、泉剛、吉田隆行、吉岡充弘
  • 学会等名: 第14回活性アミンに関するワ－クショップ
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-08-27
• [学会発表] 注意欠如・多動性障害モデルラットにおける多動性、注意機能障害および衝動的行動に対する選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬atomoxetineの改善効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、富樫廣子、鈴木直哉、小嶋希望、松本真知子、泉剛、吉田隆行、吉岡充弘
  • 学会等名: 第19回日本臨床精神神経薬理学会・第39回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20091113-15
• [学会発表] Atypical antipsychotics ameliorate the impulsive behavior via serotonin 5-HT_<2A> receptors in an ADHD model rat (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T., Togashi H., Izumi T., Yoshida T., Yoshioka M.
  • 学会等名: Society for neuroscience 39th annual meeting
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20091017-21
• [学会発表] 注意欠如・多動性障害モデルラット、幼若SHRSP/Ezo～衝動性における行動薬理学的特性 : 病因・病態仮説に基づく精神疾患モデルの開発と創薬への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、富樫廣子、松本真知子、泉剛、吉田隆行、吉岡充弘
  • 学会等名: 第82回日本薬理学年会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 20090316-18
• [図書] 第8章「不安・恐怖」、心理学研究法3-学習・動機・情動(廣中直行編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、富樫廣子、吉岡充弘
  • 総ページ数: 185-203
  • 出版者: 誠信書房
• [図書] 第1編 基礎編 : 行動薬理研究における実験技術「6.不安関連行動の評価法」、実験薬理学「実践行動薬理学」(日本薬理学会編) (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、吉岡充弘
  • 総ページ数: 43-52
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 第2編 応用編 : 行動薬理研究の実際 第1章 情動機構関連「4.情動ストレスと臨界期脳機能発達-幼若期ストレスによる情動行動障害-」、実験薬理学「実践行動薬理学」(日本薬理学会編) (2010)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、富樫廣子、松本真知子、泉剛、吉田隆行、吉岡充弘
  • 総ページ数: 147-157
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 急性ストレス反応 : 基礎実験、ストレス百科事典-Encyclopedia of Stress 2^<nd> ed.、日本ストレス学会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、吉岡充弘
  • 出版者: 丸善
• [図書] 拘束ストレス、ストレス百科事典-Encyclopedia of Stress 2^<nd> ed.、日本ストレス学会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、吉岡充弘
  • 出版者: 丸善
• [図書] アデニル酸シクラーゼ、ストレス百科事典-Encyclopedia of Stress 2^<nd> ed.、日本ストレス学会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、吉岡充弘
  • 出版者: 丸善
• [図書] ストレス低反応期、ストレス百科事典-Encyclopedia of Stress 2^<nd> ed.、日本ストレス学会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山口拓、吉岡充弘
  • 出版者: 丸善
• [備考]
  • URL: http://hokudaineuropharmacol.com/
• [備考]
  • URL: http://www1.niu.ac.jp/about/teacher/detail.html?data[id]=250