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本研究では、統合失調症の認知機能障害における新たな創薬標的基盤として、アセチルコリン(ACh)神経系に焦点を当て、疾患発症における「遺伝的要因」と「環境的要因」の両因子を取り入れたモデル動物を利用することで、その具体的な役割、治療標的としての可能性について追究した。
研究実施計画に基づき、プレパルスインヒビション障害を呈するpituitary adenylate cyclase-activating polypeptide(PACAP)遺伝子欠損マウスおよび長期隔離飼育マウスのACh神経機能評価を行ったところ、大脳皮質前頭前野、線条体、海馬におけるACh合成酵素(コリンアセチルトランスフェラーゼ)および分解酵素(AChエステラーゼ)の活性については、それぞれ野生型マウスおよび群飼育マウスと同程度であり、変化は認められなかった。一方で、ニコチンおよびムスカリン受容体リガンドを用いた行動薬理学的解析から、長期隔離飼育マウスにおいて、ニコチン受容体機能は保持されているものの、ムスカリン受容体、特にM1受容体機能が低下していることを見出した。しかし、M1受容体の蛋白発現レベルは長期隔離飼育により影響を受けておらず、受容体以降のシグナル伝達に変化が生じている可能性が考えられた。
さらに、PACAPが神経細胞の発達期、脳における遊走や神経突起の伸展に影響を与え、神経回路の構築に重要な役割を担うことが示唆されていることから、PACAP遺伝子欠損マウスの海馬における神経栄養因子の発現量について解析したところ、NGFをはじめ、BDNF、NT-3、VEGF、GDNFに関して変化は見られなかったものの、IGF-1の有意な低下が認められた。IGF-1は神経新生などに深く関与することから、PACAP遺伝子欠損マウスの海馬機能の障害に一部寄与している可能性が見出された。
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