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近年、スフィンゴ脂質が種々の細胞機能の調節に重要であることが明らかにされている。スフィンゴ脂質代謝の鍵酵素である酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)は、細胞死やサイトカイン分泌などに関与するとの報告がある。昨年度までの研究結果より、Kupffer細胞は、胆管結紮による肝障害を抑制し、その後の肝再生および肝線維化を促進し、また肝細胞に抗アポトーシス状態を獲得させる働きがあることを見出した。さらにこれらのうち、肝細胞に対する抗アポトーシス獲得効果と肝細胞増殖効果については、ASMが必要であることを明らかにした。以上のことから、ASMは肝障害において重要な役割を果たしていることが明らかとなった。そこで次に、慢性肝障害の最も多い原因の一つである脂肪肝とASMの関連について明らかにするため、糖・脂質代謝に対するASM過剰発現およびASM欠損の影響を検討した。野生型およびdb/dbマウスの肝臓にASMを発現させることにより、両者ともGTTにおける耐糖能が改善した。また、野生型マウスの肝臓にグリコーゲン・中性脂肪蓄積が認められた.初代培養肝細胞にASMを過剰発現すると、グルコースの取り込み、グリコーゲン量増加、および中性脂肪蓄積が認められた。一方、ASM欠損マウスでは耐糖能異常が認められた。さらにASM欠損肝細胞ではブドウ糖添加によるグリコーゲン量増加および中性脂肪蓄積が抑制された。このことから、ASMは肝臓において免疫のみならず糖・脂質代謝にも関与することを明らかにした。
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