研究課題
本研究では、ES細胞およびiPS細胞から正常発生に沿った形で小腸細胞を効率よく分化誘導する方法を確立し、小腸における薬物動態予測のためのモデル細胞を作成することを目的とする。新薬開発において薬剤の吸収および代謝について迅速かつ大規模に調べるハイスループット評価系は必須となっている。現在、小腸での薬物透過吸収測定法としては、ヒト腸管透過吸収をよく反映すると言われているヒト結腸ガン由来上皮細胞株Caco-2細胞が汎用されている。近年、小腸の上皮細胞にも薬物代謝酵素CYP3A4が多く存在し、薬物の代謝に関与していることが明らかになったが、Caco2細胞おいては、発現量が極端に低いことが報告されている。また、ヒト小腸に発現している他の酵素に関しても存在はするものの、そのアイソザイムや発現量が大きく異なることがわかっている。平成21年度は、マウスES細胞を支持細胞であるM15細胞を共培養することにより、効率よく分化誘導できる方法の開発を行った。その結果、Cdx2陽性の小腸細胞への分化を促進する液性因子を2種類同定することに成功した。さらに、この2種類の液性因子の濃度を変化させることにより、上部から下部の腸を選択的に分化誘導できることも見いだした。さらに、液性因子の分化に与える影響をより詳細に解析するために、分化誘導した内胚葉細胞をセルソーターを用いて分離した後に再度腸への分化誘導を行う系を構築した(大垣ら、投稿準備中)。平成22年度は上記分化誘導方法について、ヒトESおよびips細胞から腸への分化へ応用を行う予定である。
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