| 研究概要 |
慢性肝障害の終末像はである肝硬変は、しばしは予後を左右する要因となるともに肝癌発症を促進すると言われおり、肝線維化の改善は肝癌発症の予防に重要である。申請者らはリポソーム化したVit AをsiRNAの坦体としたin vivo delivery法を用いて、ラット肝硬変の治療に成功した。(Murase K, et al, Nature Biotechnol. 2008, 26: 431-442)。そこで本研究では、このような知見に基づき本研究では肝線維化を治療することで、肝癌の予防効果が得られるかを検討すると共に、肝線維化と発癌の関係機序を明らかすることとした。
平成21年度は、線維化を経由し肝癌を発症するCDAA食ラットモデル(NASHの肝癌モデル)の確立を目指した。まず5週齢の:Fisher 344 ratsを用意し、CDAA食(PMI Nutrition International)を持続して摂取させた。既報に基づきCDAA投与30週、52週の時点で、ラット肝組織の評価を行った。その結果、30週の時点で4/4匹で肝硬変の完成を認め、52週の時点で4/4匹で肝癌発症を認めた。ラット肝癌の発症を確認することが出来たため、引き続きこの系のラットに対して、我々が既報で示したVA-Lip-siRNAを投与することで、線維化および肝発癌を改善することが出来るかを確認する事とした。具体的には、平成21年度の計画通り、CDAA投与開始後30週の時点から治療を開始する。我々の既報に従い、30週からVA-Lip-siRNAを週3回投与で4週間施行する事とし、52週めでの評価を行う予定で現在検討中である。
今後は、この治療効果を肝癌発生率、線腫割合、線維化割合、肝機能(採血)にて評価する。この結果に基づき現在の治療の有効性を検討し、より良い効果が得られる為の投与開始時間、投与間隔を検証する。さらにその組織を検討する事での線維化を基盤とした発癌メカニズムの解析を目標とする。
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