リアノジン受容体内ドメイン連関障害の是正による致死性不整脈治療法の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21790726
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 奥田 真一 山口大学, 医学部附属病院, 医員 (90530212)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• キーワード: カテコラミン誘発性心室頻拍 / リアンジン受容体 / 興奮収縮連関 / カルモジュリンキナーゼ

研究概要

カテコラミン誘発性心室頻拍(CPVT)は心臓に器質的異常を伴わない予後不良の遺伝性不整脈で、30歳までの死亡率は30-35%と予後不良である。近年CPVTに関連した心筋型リアノジン受容体(RyR2)の点突然変異が多数報告され、その致死性不整脈の原因はRyR2内のチャネル制御ドメイン連関障害による異常なCa^<2+>漏出が直接誘因である。本研究では、RyR2内のドメイン連関障害を改善させることが、致死性不整脈誘発を抑制し、治療法につながりうる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dantrolene, a Therapeutic Agent for Malignant Hyperthermia, Inhibits Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia in a RyR2(R2474S/+) Knock-In Mouse Model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Yano M, Uchinoumi H, Suetomi T, Susa T, Ono M, Xu X, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Yamamoto T, Matsuzaki M.
  • 雑誌名: Circ J. 74 ページ: 2579-2584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective calmodulin binding to the cardiac ryanodine receptor plays a key role in CPVT-associated channel dysfunction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Yano M, Uchinoumi H, Hino A, Suetomi T, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ikemoto N, Matsuzaki M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 394 ページ: 660-666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Is Caused by Mutation-Linked Defective Conformational Regulation of the Ryanodine Receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchinoumi H, Yano M, Suetomi T, Ono M, Xu X, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Ohkusa T, Ikemoto N, Matsuzaki M.
  • 雑誌名: Cir Res. 106 ページ: 1413-1424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissociation of calmodulin from cardiac ryanodine receptor causes aberrant Ca2+ release in heart failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Yano M, Hino A, Suetomi T, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, Ikemoto N, Matsuzaki M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 87 ページ: 609-617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dantrolene, a therapeutic agent for malignant hyperthermia, markedly improves the function of failing cardiomyocytes by stabilizing interdomain interactions within the ryanodine receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Yano M, Suetomi T, Ono M, Tateishi H, Mochizuki M, Xu X, Uchinoumi H, Okuda S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, Ikemoto N, Matsuzaki M.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 53 ページ: 1993-2005
  • 査読あり
• [学会発表] Increased Affinity of Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Corrects the Defective Channel Gating in Failing Hearts (2010)
  • 著者名/発表者名: Hino A, Yano M, Fukuda M, Suetomi T, Ono M, Xu X, Uchinoumi H, Susa T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Circulation
  • 発表場所: シカゴ アメリカ合衆国
  • 年月日: 2010-11-23
• [学会発表] Correction of Defective Calmodulin Binding to Cardiac Ryanodine Receptor Inhibits Aberrant Ca2+ Release in CPVT-associated Mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yano M, Hino A, Suetomi T, Xu X, Ono M, Uchinoumi H, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Circulation
  • 発表場所: シカゴ アメリカ合衆国
  • 年月日: 2010-11-23
• [学会発表] Mutation-linked Defective Domain Interaction within the Ryanodine Receptor Causes Ca2+ Leak Leading to Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2010)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Circulation
  • 発表場所: シカゴ アメリカ合衆国
  • 年月日: 2010-11-23
• [学会発表] Interruption of Novel Inter-domain Interaction Within RyR2 as a Common Therapeutic Target by Channel Stabilization in Heart Failure and Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Yano M, Fukuda M, Hino A, Suetomi T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Circulation
  • 発表場所: シカゴ アメリカ合衆国
  • 年月日: 2010-11-23
• [学会発表] Correction of Defective Inter-domain Interaction Within the Cardiac Ryanodine Receptor as a New Therapeutic Strategy Against Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) (2009)
  • 著者名/発表者名: Uchinoumi H, Yano M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Xu X, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Yamamoto T, Ikeda Y, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Circulation
  • 発表場所: オーランド アメリカ合衆国
  • 年月日: 20091116-20091118
• [学会発表] Low-dose of β Blocker Improves Cardiac Function in Patients With Acute Heart Failure Partly by Inhibiting Ca2+ Leak Through the Ryanodine Receptor (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Tanaka T, Susa T, Ono M, Uchinoumi H, Okuda S, Doi M, Kawamura S, Yamamoto T, Yano M, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Circulation
  • 発表場所: オーランド アメリカ合衆国
  • 年月日: 20091116-20091118
• [学会発表] Decreased Affinity of Calmodulin to RyR2 May Be a Sauce Mechanism of Leaky Channel in CPVT-associated Mutation (2009)
  • 著者名/発表者名: Xu X, Yano M, Hino A, Suetomi T, Ono M, Uchinoumi H, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ohkusa T, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Circulation
  • 発表場所: オーランド アメリカ合衆国
  • 年月日: 20091116-20091118
• [学会発表] Mutation-linked Channel Disorder in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) is Caused by Abnormally Tight Domain-Domain Interaction in RyR2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Hino A, Ono M, Xu X, Susa T, Uchinoumi H, Oda T, Doi M, Okuda S, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Matsuzaki M.
  • 学会等名: Circulation
  • 発表場所: オーランド アメリカ合衆国
  • 年月日: 20091116-20091118
• [図書] シグナル伝達系からみた心不全の機序と治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥田真一、矢野雅文
  • 総ページ数: 129-137
  • 出版者: Cardioligy Frontier
• [図書] 慢性心不全の治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥田真一、矢野雅文
  • 出版者: Medicament News
• [図書] 不全心筋における逆リモデリングの分子生物学的機序呼吸と循環 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥田真一、矢野雅文
  • 総ページ数: 657-666
  • 出版者: 医学書院
• [備考] ホームページ等