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インスリン抵抗性は耐糖能異常、脂質代謝異常や高血圧などを併発させ動脈硬化を促進させることが報告されている。しかし、これまでの糖尿病による動脈硬化への影響を検討したマウスモデルでは高血糖に加えて、著明にLDLが上昇してしまうため、糖尿病状態のどの因子が動脈硬化を促進させているのかを評価することが困難であった。このため、インスリン抵抗性そのものが動脈硬化に与える影響を検討するためにはhDL増加のないインスリン抵抗性モデルを用いることが重要である。そこで、我々は、インスリン抵抗性モデルマウスであるKKAyマウス(Ay)とコントロール(C)のKKTaマウスに普通食および高コレステロール食を与えることでコレステロールが有意に上昇しないモデルを作成した。このマウスを用いて我々の開発したNEMOesにより血管内皮細胞への単球の接着や大動脈の単球接着に関わる因子の発現をRT-PCRで評価した。AyはCに比較してLDLの増加を認めない状態で、有意な高血糖及びインスリン抵抗性を示した。また、血管内皮細胞への単球接着数や大動脈での接着因子のmRNA発現、動脈硬化性病変が増加していた。さらに、Ayでのマクロファージはインスリン抵抗性を認め、炎症性サイトカインmRNA発現が増加していた。これらのことから全身のインスリン抵抗性に伴い、マクロファージの局所においてもインスリン抵抗性が存在することが明らかとなった。また、このマクロファージで起きている炎症や全身のインスリン抵抗性がコレステロールの値と独立して動脈硬化を促進させていることを証明した。これらの結果からインスリン抵抗性に介入することは動脈硬化の発症進展を抑制するために重要であると考えられた。
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