研究課題
我々はこれまで、アルドステロンの心筋細胞に対する直接的生理作用を短期的効果(非ゲノム作用)と長期的効果(ゲノム作用)とに分けて考え、仔ラット培養心筋モデルを用い、in vitroで検討を行ってきた。そして、アルドステロンが心筋糖代謝と深く関わっている可能性を見出した。本年度は心筋細胞におけるアルドステロンのインスリンシグナル活性化のメカニズムをより詳細に検討した。昨年度と同様、仔ラット培養心筋細胞にアルドステロン刺激を加え、インスリンシグナルの下流蛋白であるAktやGSK-3β活性を特に、短時間非ゲノム作用を中心に検討した。同じシグナル伝達経路に関し、ゲノム作用がミネラロコルチコイド受容体依存性であったこととは対照的に、短時間刺激による一過性Akt、GSK-3βのリン酸化はミネラロコルチコイド及びグルココルチコイド非依存性に上昇することが分かった。さらに、インスリン受容体そのものの関与についても検討した。しかしながら、アルドステロンによる直接的なインスリン受容体リン酸化、つまり活性化、及びインスリンとの相乗効果に関しても有意な所見は認められなかった。現在、介在するメカニズムについて、NHE1を中心に解析を進めている。さらに本年度は心臓組織におけるアルドステロンの効果をインスリンシグナルと心機能の相関性の観点から捉えるために、Langendorff摘出心灌流実験の系統を立ち上げた。Preliminay dataとして、アルドステロン短時間灌流により、GSK3のリン酸化の有意な上昇所見を認めた。不全心におけるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)及び糖代謝の活性化はいわば生体の防御反応的機構とも捉えられる。本研究結果はその架け橋としてのアルドステロンの役割を解明することで心不全におけるRAAS活性化の病態生理学的意義の一端を樹立するものであると考える。
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Endocrinology, Diabetology & Metabolism
巻: 31 ページ: 41-48
