慢性糸球体腎炎から慢性腎不全への進展リスクファクター遺伝子群の同定とその応用

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21790809
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山本 陵平 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (00533853)
• キーワード: IgA腎症 / 遺伝子多型 / Single Nucleotide Polymorphism(SNP) / GPIa C807T / GPIa G873A / ICAM-1 A1548G / PREDICT-IgAN

研究概要

1990～2005年に大阪大学医学部附属病院、大阪府立急性期・総合医療センター、大阪労災病院で腎生検によってIgA腎症と診断され、2006年4月～2008年3月に同施設を受診し、本研究(PREDICT-IgAN : Polymorphism REsearch to Distinguish genetic factors Contributing To progression of IgA Nephropathy)への参加を同意した患者429人のうち、腎生検時に尿蛋白≧0.25g/日であった320例を解析対象とした。対象患者の患者背景は、年齢40[26-50](中央値[四分位])歳、男性45.0%、推算糸球体濾過率(eGFR : estimated glomerular filtration rate)92±32mL/分/1.73m^2、尿蛋白0.7[0.4-1.3]g/日、観察期間8.3±4.2年であった。統計学的検出力を考慮して、解析対象候補とした動脈硬化性疾患関連遺伝子多型100種類のうち、対象患者においてHardy-Weinberg平衡が成立し、minor genotype≧10%以上であった34遺伝子多型と腎予後の検討を行った。腎生検時と比較して、血清クレアチニンの1.5倍以上の上昇を進行(一次アウトカム)して、Log-rank検定によって進行関連遺伝子多型の同定を行った結果、進行に関連した遺伝子多型は、glycoprotein Ia GPIa C807T(P=0.0005)とG873A(P=0.0005)、intercellular adhesion molecule-1 ICAM-1A1548G(P=0.0013)、angiotensin-converting enzyme ACE I/D(P=0.0177)、peroxisome proliferation activated receptor Y coactivator-aPGC-1α G1564A(P=0.0193)であった。多重比較によるfamily-wise error rateをBonferroni法によって補正した結果、最終的にGPIa C807T(補正P=0.174)とG873A(補正P=0.0176)、ICAM-1A1548G(P=0.0430)が進行関連遺伝子多型と同定された。腎生検時の年齢、性別、body mass index、収縮期血圧、eGFR、尿蛋白等の臨床因子で補正した多変量Cox比例ハザードモデルにおいても、GPIa C807TとG873A、ICAM-1A1548Gは有意な進行関連因子であった。また診断時と最終観察時のeGFRの変化量(ΔeGFR)を二次アウトカムと多変量重回帰モデルにおいても、全く同様の結果が得られた。本研究PREDICT-IgANは、IgA腎症の腎予後と遺伝子多型の関係を検討した研究としては、最大規模の症例数、解析遺伝子多型数、観察期間を誇る研究であり、IgA腎症の進行メカニズムの解明に繋がる可能性秘めた遺伝子GPIaとICAM-1を特定した。

研究成果

• [雑誌論文] A candidate gene approach to genetic prognostic factors of IgA nephropathy-a result of Polymorphism Research to Distinguish genetic factors Contributing To progression of IgA Nephropathy (PREDICT-IgAN) (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Nagasawa Y, Shoji T, Inoue K, Uehata T, Kaneko T, Okada T, Yamauchi A, Tsubakihara Y, Imai E, Isaka Y, Rakugi H
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 24 ページ: 3686-3694
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel classification for IgA nephropathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Imai E
  • 雑誌名: Kidney Int 76 ページ: 477-480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early plasma exchange for progressive liver failure in recipients of adult-to-adult living-related liver transplants (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Nagasawa Y, Marubashi S, Furumatsu Y, Iwatani H, Iio K, Matsui I, Dono K, Imai E, Monden M, Isaka Y
  • 雑誌名: Blood Purif 28 ページ: 40-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgA腎症の進行と遺伝子多型 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本陵平
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 321 ページ: 847-848
• [雑誌論文] Cigarette Smoking and Progression of IgA Nephropathy
  • 著者名/発表者名: Yamamoto R, Nagasawa N, Shoji T, Iwatani H, Hamano T, Kawada N, Inoue K, Uehata T, Kaneko T, Okada N, Moriyama T, Horio M, Yamauchi A, Tsubakihara Y, Imai E, Rakugi H, Isaka.Y
  • 雑誌名: Am J Kidney Dis (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specialist care and improved long-term survival of dialysis patients.
  • 著者名/発表者名: Furumatsu Y, Nagasawa Y, Yamamoto R, Iio K, Iwatani H, Matsui I, Takabatake Y, Kawada N, Shoji T, Imai E, Isaka Y, Rakugi H
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microarray analysis of tonsils in immunoglobulin A nephropathy patients
  • 著者名/発表者名: Iio K, Nagasawa Y, Iwatani H, Yamamoto R, Horii A, Okuzaki D, Furumatsu Y, Inohara H, Nojima H, Imai E, Isaka Y, Rakugi H :
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] A Candidate Gene Approach to Genetic Prognostic Factors of IgA Nephropathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Ryohei Yamamoto, Yasuyuki Nagasawa, Tatsuya Shoji, Kazunori Inoue, Takuya Uehata, Tetsuya Kaneko, Noriyuki Okada, Atsushi Yamauchi, Yoshiharu Tsubakihara, Enyu Imai, Yoshiharu Isaka, Hiromi Rakugi
  • 学会等名: American Society of Nephrology 42nd Annual Meeting
  • 発表場所: アメリカ サンディエゴ
  • 年月日: 2009-10-29
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kid/clinicalresearch.html