ALSでのHIF-1α/VEGF系異常における転写因子核移行障害メカニズムの解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21790843
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 立石 貴久 九州大学, 医学研究院, 助教 (50423546)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経化学 / 神経病理学 / 筋萎縮性側索硬化症

研究概要

私たちは、蛍光ビーズを用いたフローサイトメトリー法(fluorescent bead-based immunoassay)により、これまで不可能であった微量の髄液サイトカイン/ケモカインや各種成長因子の多項目同時測定に初めて成功し、ALS 患者では非炎症性神経疾患患者(other non-inflammatory neurological disease, OND)に比べ、MCP-1、G-CSF に加えて、IL-1β、IL-8、IL-9、IL-17、tumor necrosis factor-α (TNF-α)、eotaxin、macrophage inflammatory protein-1β、interferon-γ-inducible protein-10などの炎症性サイトカインおよびVEGF が有意に上昇していることを見出した。
また私たちは6 世代16 の男女で常染色体優性遺伝形式の進行性筋萎縮と脱力を呈した、FUS遺伝子変異を伴った家族性ALSの日本人大家系を初めて報告し、その臨床・神経病理学特徴を明らかにした。発症から17年が経過した剖検例は、上位・下位運動ニューロンをはじめとして、多系統に渡り変性を認めた。残存神経細胞やグリアに多数の嗜銀性、好塩基性の細胞質内封入体を認め、FUS、GRP78/BiP、p62およびユビキチン抗体で陽性だった。FUS遺伝子のR521C遺伝子変異により、核蛋白であるFUSの核への移行障害が生じ、その異所性局在により細胞質内に封入体を形成すること、長期間の経過により中枢神経系に多系統変性と神経細胞内に好塩基性封入体を伴うことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] CSF chemokine alterations related to the clinical course of amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: ateishi T, Yamasaki R, Tanaka M, Matsushita T, Kikuchi H, Isobe N, Ohyagi Y, Kira J
  • 雑誌名: J Neuroimmunology. 222 ページ: 76-81
• [雑誌論文] Multiple system degeneration with basophilic inclusions in Japanese ALS patients with FUS mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, Hokonohara T, Yamasaki R, Miura S, Kikuchi H, Iwaki A, Tashiro H, Furuya H, Nagara Y, Ohyagi Y, Nukina N, Iwaki T, Fukumaki Y, Kira J
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica.(Berl). 119 ページ: 355-364
• [雑誌論文] Restoration of microglial function by granulocyte-colony stimulating factor in ALS model mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki R, Tanaka M, Fukunaga M, Tateishi T, Kikuchi H, Motomura K, Matsushita T, Ohyagi Y, Kira JI
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 229 ページ: 51-62
• [学会発表] Multiple system degeneration with basophilic inclusions in Japanese ALS patients with FUS mutation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tateishi T, et, al
  • 学会等名: 21st international symposium on ALS/MND.
  • 発表場所: Orlando USA
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] FUS遺伝子変異を認め好塩基性封入体を伴い多系統変性を呈した家族性ALS の病理学的検討. (2010)
  • 著者名/発表者名: 立石貴久, 他
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会.
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-20
• [図書] 難病医療専門員による難病患者のための難病相談ガイドブック(改訂2版) (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉良潤一編
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: 九州大学出版会