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パーキンソン病に代表されるαシヌクレイノパチーにおいてαシヌクレイン病理の細胞間の伝播が存在している可能性が示唆されているが、その細胞生物学的機序は明らかになっていない。研究代表者はαシヌクレインが生理的に細胞外に分泌されている点に注目し、αシヌクレイン病理が伝播するメカニズムとして障害された神経細胞から細胞外に分泌された易凝集性αシヌクレインを周辺細胞が取り込んで細胞障害が拡散・伝播するとの仮説を立てた。本研究では、この仮説の検証と、αシヌクレインが細胞内に取り込まれる際の受容体の同定を目的としている。
研究代表者は研究計画1として細胞外αシヌクレインのcharacterizationを挙げていた。その第一段階として代表的な易凝集性あるいは細胞障害性のαシヌクレイン分子種であると理解されている可溶性オリゴマーに注目し、その特異的検出系としてsingle antibody sandwich ELISAを開発した。ヒトにおいて中枢神経系から分泌される細胞外αシヌクレインを最も直接反映するサンプルとして脳脊髄液を対象とし、本検出系を用いることにより、パーキンソン病患者において有意にαシヌクレインの可溶性オリゴマーが増加していることを明らかにした。
また研究計画4として細胞外αシヌクレインのクリアランス過程を明らかにする点を挙げていた。これについては従来からわれわれがαシヌクレイン分解系として注目していた蛋白分解酵素であるneurosinの発現系を確立し本酵素が細胞外においてαシヌクレイン分解活性を有していることを明らかにした。
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