遺伝性パーキンソン病モデル細胞におけるmitophagyの細胞死における役割

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21790853
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 助手 (00339996)
• キーワード: オートファジー / パーキンソン病 / ミトファジー

研究概要

2008年12月にミトコンドリア膜電位低下によりparkinがミトコンドリアに誘導され、ミトファジーを誘導するとの報告があり(J Cell Biol 183 : 795)、遺伝性パーキンソン病(PD)におけるミトコンドリア機能異常とミトコンドリア除去機構であるミトファジーとの関連が示唆され、PD病態解明におけるbreak-throughとなった。我々は同現象を追試・確認後、さらにparkin同様、ミトコンドリアに局在する遺伝性PD原因遺伝子PINK1とミトファジーとの関連を評価し、PINK1欠損細胞モデルでは、parkinがミトコンドリアに誘導されず、病因変異型PINK1においても同現象が減弱することを確かめ、PINK1-parkin関連ミトファジーの重要性を報告した(発表論文2)。さらに同論文でparkinが集積したミトコンドリアは強くユビキチン化され、p62との共局在を認めることも報告した。またミトコンドリア膜電位の低下を伴わない状態でも、PINK1およびparkinの強制発現によりmacroautophagy依存性ミトファジーが生じ、さらにkinase activity減少を伴う病因変異型PINK1では同現象が顕著に減少し、オートファジーマーカーとされるLC3との共局在・結合の増強を報告した(発表論文1)。さらにPINK1発現を完全にノックダウンした状態では、ミトコンドリア膜電位が低下し、呼吸機能が低下するも、活性酸素量は変化しないことを報告した(発表論文5)。
またPD治療効果がありかつ、オートファジーを調節する可能性のある化合物に関する研究も推進し、カフェインがPI3K/Akt/mTOR系を抑制し、autophagyを亢進させることを報告し(発表論文4)、抗てんかん薬ゾニサミドがオートファジーではなく、アポトーシスを抑制することを確認し報告した(発表論文3)。(796字)

研究成果

• [雑誌論文] Caffeine induces apoptosis by enhancement of autophagy via PI3K/Akt/mTOR/p70S6K inhibition. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saiki S, Sasazawa Y, Imamichi Y, Kawajiri S, Fujimaki T, Tanida I, Kobayashi H, Sato F, Kei-Ichi Ishikawa, Sato S, Imoto M, Hattori N.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 7 ページ: 176-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial membrane potential decrease caused by loss of PINK1 is not due to proton leak, but to respiratory chain defects. (2011)
  • 著者名/発表者名: Amo T, Sato S, Saiki S, Wolf AM, Toyomizu M, Gautier CA, Shen J, Ohta S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiology of Diseases 巻: 41 ページ: 111-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1 is recruited to mitochondria with parkin and associates with LC3 in mitophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawajiri S, Saiki S, Sato S, Sato F, Eguchi H, Hattori N
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 584 ページ: 1073-1079
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N, Sato S, Shiba K, Okatsu K, Saisho K, Gautier CA, Sou YS, Saiki S, Kawajiri S, Sato F, Kimura M, Komatsu M, Hattori N, Tanaka K.
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 189 ページ: 211-221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zonisamide reduces cell death in SH-SY5Y cells via an anti-apoptotic effect and by upregulating MnSOD. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawajiri S, Machida Y, Saiki S, Sato S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 481 ページ: 88-91
  • 査読あり
• [学会発表] Autophagic regulation by caffeine and its analogues. (2011)
  • 著者名/発表者名: 斉木臣二
  • 学会等名: オートファジー研究会
  • 発表場所: ヤマハリゾートつま恋
  • 年月日: 2011-01-14
• [学会発表] Analysis of whether MITOL associates with the PINK1/parkin-mediated mitophagy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sumihiro Kawajiri, Shinji Saiki, Shigeto Sato, Shigeru Yanagi, Nobutaka Hattori.
  • 学会等名: The 7th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine (ASMRM) and 10th Conference of Japanese Society for Mitochondrial Research and Medicine (J-mit)
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2010-12-16
• [学会発表] PINK1, parkin, mitochondriaの相互作用の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斉木臣二, 河尻澄宏、佐藤栄人、今道洋子、服部信孝
  • 学会等名: 第52回日本神経学会
  • 発表場所: 東京(東京国際フォーラム)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] 家族性パーキンソン病原因遺伝子PINK1のmitophagy調節機構について (2010)
  • 著者名/発表者名: 河尻澄宏、斉木臣二、佐藤栄人、波田野琢、里史明、江口博人、服部信孝
  • 学会等名: 第52回日本神経学会
  • 発表場所: 東京(東京国際フォーラム)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] Caffeine regulates autophagy via mTOR signaling pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: 斉木臣二、今道洋子、河尻澄宏、服部信孝
  • 学会等名: 第5回日本ケミカルバイオロジー学会
  • 発表場所: 慶応義塾大学日吉キャンパス協生館
  • 年月日: 2010-05-18
• [学会発表] 家族性パーキンソン病原因遺伝子PINK1のmitophagy調節機構について (2010)
  • 著者名/発表者名: 河尻澄宏、斉木臣二、佐藤栄人、波田野琢、里史明、江口博人、服部信孝
  • 学会等名: 第18回カテコールアミン研究会
  • 発表場所: 東京(品川プリンスホテル)
  • 年月日: 2010-04-24