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転写因子FoxO1の膵β細胞増殖や新生における生理的な役割を明らかにする為に、Pdxl-CreマウスとFoxO1 floxマウスの交配により、全膵臓FoxO1ノックアウト(KO)マウスを作製し、表現型解析を行った。その結果、高脂肪・高ショ糖食負荷を与えた全膵臓FoxO1KOマウスにおいて随時血糖値、空腹時血糖値にはコントロールマウスとの間に差は認められなかったものの、糖負荷試験を行ったところ有意な耐糖能改善が認められた。組織免疫染色の結果から、全膵臓FoxO1KOマウスの膵臓では、コントロールマウスに比べて、インスリン陽性膵管細胞の増加と、小さなラ氏島の数の増加が認められたことから、FoxO1KOにより膵臓において代償性のβ細胞増殖や新生が亢進している可能性が示唆された。一方、高脂肪・高ショ糖食負荷より重度の糖尿病を呈するdb/dbマウスとFoxO1KOマウスを交配させ、同様の解析を行ったところ、高脂肪・高ショ糖食負荷とは逆に全膵臓FoxO1KOマウスおいて耐糖能の有意な低下が認められた。単離ラ氏島における糖刺激インスリン分泌反応テストを行った結果、高脂肪・高ショ糖食負荷を与えた全膵臓FoxO1KOマウスのラ氏島のグルコース刺激に対するインスリン分泌応答はコントロールマウスと比べ差はなかったが、db/dbマウスと交配させた全膵臓FoxO1KOマウスではコントロールdb/dbマウスに比べ有意に低下したことから、FoxO1KOによりβ細胞のインスリン分泌機能異常が生じている可能性が示唆された。これまでに得られた結果から、生体膵においてFoxO1はβ細胞の増殖や膵管細胞からβ細胞新生を抑制している一方で、慢性的な高血糖による糖毒性の下ではβ細胞の機能保持に貢献しているという、機能の二面性を有することが示唆された。
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