心血管アルドステロンの合成制御機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21790889
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 出村 昌史 金沢大学, 医学系, 助教 (00507080)
• キーワード: アルドステロン / エピジェネティクス / DNAメチル化 / 組織特異的プロモーター / CYP11B2 / 核内受容体 / 心筋症 / 心肥大

研究概要

アルドステロンは水・Na保持という古典的作用以外に、心血管障害作用を有する。アルドステロンは高血圧症、糖尿病、メタボリック症候群などにともなう心、腎、脳などの臓器障害に関連する。副腎に比べ微量だが、障害臓器局所ではアルドステロン合成酵素遺伝子(CYP11B2)発現が亢進し、局所でのアルドステロン産生が臓器障害の形成に寄与する。我々は、ラット心肥大形成に心局所でのアルドステロン産生亢進が関与することを示してきた。今回、ヒトCYP11B2プロモーター活性がDNAメチル化依存性に抑制されることを明らかにし、さらには、ヒト障害心筋(肥大型心筋症、高血圧性心肥大、拡張型心筋症)での、脱メチル化に伴うCYP11B2発現亢進を明らかにした。以上のことから、ヒト心筋障害の病態でも、心局所でのアルドステロン産生亢進が関与する可能性が示された。また、CYP11B2発現に関わる核内受容体(NGFIB,NURR1,NOR1,SF1)が複数のプロモーターにより発現調節され、これらプロモーターの使用頻度は、副腎、心血管で異なることを明らかにした。NGFIBのプロモーター使用様式は、アルドステロン産生腫瘍(APA)と動脈では有意に異なっていた。NGFIBは抗動脈硬化作用を有することが知られる。APA特異的NGFIBプロモーターのみを抑制することにより、動脈でのNGFIB発現を保持しつつ、APAからのアルドステロン産生を抑制する治療が可能となるかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Unilateral primary aldosteronism with spontaneous remission after long-term spironolactone therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Demura M, Takata H, KometaniM, Karashima S, Yamagishi M, Takeda Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 97 ページ: 1109-13
  • DOI: doi:10.1210/jc.2011-2563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of mineralocorticoid receptor blockade against neuropathy in experimental diabetic rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Takata H, Takeda Y, Zhu A, Cheng Y, Yoneda T, Demura M, Yagi K, Karashima S, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 14 ページ: 155-62
  • DOI: doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01499.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of primary hyperaldosteronism due to adrenal microadenoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Karashima S, Takeda Y, Cheng Y, YonedaT, Demura M, Kometani M, Ohe M, Mori S, Yagi K, Yamagishi M.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 76 ページ: 1363-6
  • DOI: doi:10.1016/j.steroids.2011.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in aromatase (CYP19) gene promoter usage in non-small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Demura M, Demura Y, Ameshima S, Ishizaki T, Sasaki M, Miyamori I, Yamagishi M, Takeda Y, Bulun SE
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 73 ページ: 289-293
  • DOI: doi:10.1016/j.lungcan.2011.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Humanized Pattern of Aromatase Expression Is Associated with Mammary Hyperplasia in Mice
  • 著者名/発表者名: Zhao H, Pearson EK, Brooks DC, Coon V JS, Chen D, Demura M, Zhang M, Clevenger CV, Xu X, Veenstra TD, Chatterton RT, Demayo FJ, Bulun SE.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: (in press)
  • DOI: doi:10.1210/en.2011-1761
  • 査読あり
• [学会発表] Multiple noncoding exons 1 of nuclear receptors NR4A family (NGFIB, NURR1, NOR1) and NR5A1 (SF1) in human vascular and adrenal tissues (2011)
  • 著者名/発表者名: 出村昌史
  • 学会等名: The Endocrine Society's 93^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: The Boston Convention & Exhibition Center(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] Epigenomic alterations activate the CYP11B2 (aldosterone synthase) gene in cardiomyopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: 王芬
  • 学会等名: The 4^<th> International Aldosterone Forum in Japan
  • 発表場所: The Grand Hall(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-14