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骨髄異形成症候群MDSは、血球減少と急性骨髄性白血病への移行を特徴とする難治性の造血器腫瘍であるが、分子病態についても不明な点が多い。有効な治療法の開発には、標的となる分子の同定と病態理解が必須である。我々はMDSの約30%の症例に観察されるコピー数の変化を伴わないLOH(aUPD)領域内に標的候補である遺伝子変異が高頻度に存在することから、同領域内の新規標的遺伝子探索を行った。4番染色体長腕aUPD例においてaUPD内に存在するTET2遺伝子変異が高頻度(5/6例)に生じており、同領域の標的遺伝子であることが明らかとなった。本変異はMDSおよび関連疾患の約30%で認められ、MDSの病態に重要な役割を担っていると予想され、現在、機能解析の準備を進めている。
aUPDを有する症例を用いて、aUPD領域内の変異遺伝子を探索することは、新規標的遺伝子の探索において有用なアプローチであった。変異遺伝子の探索の方法としては、次世代リシークエンサを活用したtarget-capture sequencingは有用であると考えられた。アジレント社のSure-selectを用いて、全エクソンなど特定のゲノム領域を濃縮することで、効率良く目的の領域のシークエンスを行うことが可能であった。また、同一症例から採取した末梢血からTリンパ球を純化し、自己対照として解析することにより、MDSクローン特異的な変異を見出すのに有効であった。
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