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急性リンパ性白血病(ALL)はTまたはBリンパ球前駆細胞の白血化であるが、このうち5～32%の症例で骨髄球系抗原の発現が認められる。その中でもCD33陽性の小児B前駆細胞型ALL症例の予後は陰性例と比べて際立って不良であると報告されており、小児ALLにおける骨髄球系抗原、特にCD33発現の意義が注目されている。我々は、小児ALLの中でも極めて予後不良である17;19転座型ALLではCD33が高頻度に発現されており、17;19転座に由来するE2A-HLF融合遺伝子がCD33の発現を誘導していることを報告した。本研究は、ALLにおける骨髄球系抗原の発現誘導の機序を明らかにし、それらの発現が白血病細胞の増殖や生存へ与える影響を明らかにすることを目的とする。本年度はE2A-HLFによるCD33発現誘導の機序の解明に焦点を絞り解析を行い、E2A-HLFによるCD33遺伝子の発現誘導には転写開始点下流のPEA3 siteが重要であることを確認した。興味深いことに、PEA3 siteは、代表的な小児難治性ALLであるPhiladelphia染色体陽性ALLや11q23転座型ALLのCD33発現においても必須であった。これらの知見は、難治性ALLで認められるCD33の発現が、PEA3 siteの活性化を介した共通の機序で誘導されている可能性を示唆している。またPEA3 siteに結合する転写因子は、Ewing肉腫において、EWS遺伝子と融合遺伝子を形成することが知られているため、これらの転写因子が白血病の進展にも関与し、その結果としてCD33の発現が予後不良のマーカーとなっている可能性も考えられる。CD33陽性が小児B前駆細胞型ALLの予後不良因子として注目されていることから、ALLにおけるCD33の発現機序を明らかにすることは、その治療成績向上に大きな意義を持つと考えられる。
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