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平成22年度は、白血病マウスモデルを用いて急性骨髄性白血病(AML)における白血病幹細胞の特徴を明らかにすることを目指し解析を行った。
AMLの発症にかかわるキメラ遺伝子としてMOZ-TIF2を選択し、レトロウィルス感染の系を用いてキメラ遺伝子を導入したマウス造血細胞をマウスに移植すると、レシピエントマウスはAMLを発症する。この白血病細胞は繰り返し移植が可能であり、レシピエントマウスに白血病を誘導することから、白血病幹細胞の存在が示唆された。このMOZ-TIF2白血病マウスの骨髄細胞においてM-CSFR高発現の分画が存在することを見出した。M-CSFR高発現分画と低発現分画の細胞の性質の違いを検討すると、両分画間で細胞形態、MOZ-TIF2白血病で発現が上昇するhomeoboxA9の発現、細胞周期に違いはみられなかった。一方、M-CSFRの下流であるSTAT5のリン酸化レベルは、M-CSFR高発現分画で低発現分画に比し有意に高値を示した。また、それぞれの分画を規定細胞数でマウスに二次移植すると、M-CSFR高発現の細胞は10^2個の移植で全レシピエントマウスがAMLを発症したのに対し、M-CSFR低発現の細胞は10^4個の移植でも約半数のレシピエントマウスは白血病を発症しなかった。以上より、MOZ-TIF2白血病幹細胞はM-CSFR高発現分画により高頻度に存在することが示唆された。M-CSFRはMOZ関連AMLのみならず様々なAML患者で発現上昇が報告されており、白血病幹細胞治療の標的としての可能性が期待される。昨年明らかにしたヒト正常造血幹細胞の特徴とあわせ、今後はヒト細胞を用いたマウスモデルの解析に発展させたいと考える。ヒト造血化マウス白血病マウスモデルの作製ついては、キメラ遺伝子のヒト造血細胞への導入効率の改良、および免疫不全マウスの易感染性への対策を検討している。
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