| 研究概要 |
本研究では、腫瘍選択的な核医学診断の実現を目指し、多くの腫瘍に高発現が見られ、正常細胞にはほとんど発現していないSurvivinを標的とした新規放射性薬剤の開発を目的とした。そこで、Survivinのdimer siteへ高親和性を示す4,6-ジアリールピリジノン誘導体をリード化合物として、イメージング剤の開発を行った。
設計したリガンドの合成において、6位アリール基の3'位に種々の置換基を有するアミド基を導入する際に、従来までの手法では、ピリジノン骨格を構築後、3'位にアルデヒド基を導入する際に、一酸化炭素を使用する必要があった。そこでまず初めに、より簡便な合成法の確立を目的とした。4位にハロゲンを導入した2-メチルフェノールを出発物質として、アセチル化した後、Fries転位にてオルト位にアセチル基の転位を行った後、AIBN及びNBSにて2位のメチル基をブロモメチル体に変換した。続いて2位にアミノ基の導入を試み、溶媒や添加剤の検討を行ったが、目的物は得られなかった。そこで、2位メチル基の代わりにアルデヒド基を有する化合物を出発物質として用い、還元的アミノ化を経てアミド体を構築した後、ヒドロキシル基をアセチル化した後、Fries転位を行い、重要中間体である(2-ヒドロキシ-3-アセチルベンジル)アセトアミド誘導体の合成に成功した。今後は環化反応を行い、ピリジノン骨格を構築した後、^<125>I標識合成を行い、腫瘍細胞を用いた取り込み評価及び腫瘍モデルマウスを用いたin vivo評価を行う予定である。また、ジアリールピリジノン誘導体は、蛍光を有することが報告されている。そこで、Survivinが最も高発現し、紡錘体に集合するG2/M期に同調培養させたHeLa細胞を現在準備中であり、Survivin抗体及びジアリールピリジノン誘導体を用いた蛍光イメージングも併せて行う予定である。
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