HIF-1活性の光イメージングによる化学放射線療法プロトコールの最適化

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21791184
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 浩 京都大学, 医学研究科, 講師 (80362531)
• キーワード: 放射線 / 悪性腫瘍(がん) / 低酸素 / 微小環境 / 光イメージング

研究概要

"移植腫瘍内HIF-1活性の光イメージング技術"の基盤整備を行った。まず実験の精度を向上させるため、小型浸透圧ポンプ(カプセル)を用いて基質(ルシフェリン)投与量を安定化させ、定量性を向上させることに成功した。また、ルシフェラーゼの代わりに蛍光タンパク質を用いて空間分解能を向上させ、ミクロレベルのイメージング技術を確立した。腫瘍内のHIF-1α(HIF-1のαサブユニットでHIF-1活性を制御する因子)や下流遺伝子(VEGFなど)の発現量を、免疫染色法やELISA法にて解析し、イメージング実験の精度を確認した。
これら高精度イメージング技術を用いて、放射線照射6時間後に腫瘍内HIF-1活性が著しく低下すること、そしてそれがVHLに依存することを明らかにした。逆に放射線照射24時間後には腫瘍内HIF-1活性が亢進すること、そしてそれがAkt/mTOR系に依存したHIF-1 alphaタンパク質の翻訳亢進によるものであることを明らかにした。
当該イメージング実験を活用して、放射線とHIF-1阻害剤の最適な併用プロトコールを見出した。すなわち、放射線照射24時間後のHIF-1活性の亢進をHIF-1阻害剤で抑制することにより、最大の増殖抑制効果を得ることが可能であることを見出した。逆にHIF-1阻害剤を放射線照射に先駆けて投与した場合に、HIF-1阻害剤が放射線治療抵抗性の低酸素がん細胞の量を増大してしまうことで、放射線の治療効果をむしろ減弱化してしまうことを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment regimen determines whether a HIF-1 inhibitor enhances or inhibits the effect of radiation therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: *Harada H, Itasaka S, Zhu Y, Zeng L, Xie X, Morinibu A, Shinomiya K, Hiraoka M
  • 雑誌名: Br J Cancer 100 ページ: 747-757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monitoring of biological one-electron reduction by 19F-NMR using hypoxia selective activation of a 19F-labeled indolequinone derivative (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Harada H, Narazaki M, Tanaka K, Inafuku K, Komatsu H, Ito T, Yamada H, Chujo Y, Matsuda T, Hiraoka M, Nishimoto S
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 131 ページ: 15982-15983
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF imaging is useful to determine the timing of combining Bevacizumab with radiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ou G, Itasaka S, Zeng L, Shibuya K, Yi J, Harada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 75 ページ: 463-467
  • 査読あり
• [雑誌論文] The HIF-1-active microenvironment : An environmental target for cancer therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kizaka-Kondoh S, Tanaka S, Harada H, Hiraoka M
  • 雑誌名: Adv Drug Deliv Rev 61 ページ: 623-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] The intravenous anesthetics barbiturates inhibit hypoxia-inducible factor 1 activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu T, Tanaka T, Oda S, Nishi K, Harada H, Daijo H, Takabuchi S, Fukuda K, Hirota K
  • 雑誌名: Euro J Pharm 617 ページ: 17-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Akt/mTOR pathway assures the synthesis of HIF-lalpha protein in a glucose- and reoxygenation-dependent manner in irradiated tumors (2009)
  • 著者名/発表者名: *Harada H, Itasaka S, Kizaka-Kondoh S, Shibuya K, Morinibu A, Shinomiya K, Hiraoka M
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 284 ページ: 5332-5342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ring-opening metathesis polymerization-based synthesis of polymeric nanoparticle for enhanced tumor imaging in vivo : Synergistic effect of folate-receptor targeting and PEGylation (2009)
  • 著者名/発表者名: Miki K, Oride K, Inoue S, Kuramochi Y, Nayak RR, Matsuoka H, Harada H, Hiraoka M, Ohe K
  • 雑誌名: Biomaterials 31 ページ: 934-942
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel strategy to tag matrix metalloproteinases-positive cells for in vivo imaging of invasive and metastatic activity of tumor cells
  • 著者名/発表者名: Zhao T, *Harada H, Teramura Y, Tanaka S, Itasaka S, Moriniibu A, Shinomiya K, Zhu Y, Hanaoka H, Iwata H, Saji H, Hiraoka M
  • 雑誌名: J Control Release (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1 in Tumor Radioresistance
  • 著者名/発表者名: *Harada H, Hiraoka M
  • 雑誌名: Current Signal Transduction Therapy (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] Imaging & Targeting of Hypoxic Tumor Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada H
  • 学会等名: Friedrich Miescher Institute Seminar
  • 発表場所: スイス・Friedrich Miescher Institute
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] Reoxygenation, HIF-1, and Radioresistance (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第12回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良・猿沢荘
  • 年月日: 2010-02-14
• [学会発表] 光イメージングで迫る癌の放射線抵抗性機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 放射線生物若手勉強会
  • 発表場所: 千葉・放射線医学総合研究所
  • 年月日: 2010-01-30
• [学会発表] 低酸素誘導性因子-1(HIF-1)による癌の放射線耐性機構の解明とその克服 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第52回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 広島・広島市南区民文化センター
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] Peri-necrotic tumor cells cause recurrence after radiotherapy through migration to tumor blood vessels (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H
  • 学会等名: International Symposium/Retreat, Kyoto University Global COE Program
  • 発表場所: 兵庫・淡路夢舞台
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] Optical Imaging of Tumor Hypoxia, Cell Cycle, pH, and DNA double strand breaks to Analyze the Molecular Mechanism Underlying Tumor Radioresistance (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Nanomedicine
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター
  • 年月日: 2009-11-04
• [学会発表] A Molecular Mechanism Underlying HIF-1-mediated Tumor Radioresistance (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 68回 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜・パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Optical Imaging of Intratumoral HIF-1 Activity to Elucidate the Mechanism Underlying HIF-1-mediated Tumor Radioresistance (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H
  • 学会等名: Oxford University Seminar
  • 発表場所: 英国・オックスフォード大学Gray Institute
  • 年月日: 2009-09-25
• [学会発表] Treatment regimen determines whether HIF-1 inhibitor enhances or inhibits therapeutic effect of radiation therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: ECCO & ESMO
  • 発表場所: ドイツ・Internationale Congress Centrum Berlin
  • 年月日: 2009-09-22
• [学会発表] HIF-1によるがんの放射線抵抗性機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩、板坂聡、平岡真寛
  • 学会等名: 第22回日本放射線腫瘍学会学術大会
  • 発表場所: 京都・京都国際会議場
  • 年月日: 2009-09-17
• [学会発表] HIF-1の活性化を介した癌の巧妙な放射線耐性機構～in vivo光イメージングによるアプローチ～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第41回日本臨床分子形態学会
  • 発表場所: 神戸・神戸国際会議場
  • 年月日: 2009-09-05
• [学会発表] がんの放射線耐性機構の解明と放射線治療への展開 -HIF-1活性のイメージング研究に基づく提言- (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第39回 放射線による制癌シンポジウム
  • 発表場所: 富山・富山国際会議場
  • 年月日: 2009-07-10
• [学会発表] HIF-1標的薬の二面性 ～放射線治療効果の増感と減弱～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩、板坂聡、森鳰章代、篠宮和美、平岡真寛
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 徳島・ホテルクレメント徳島
  • 年月日: 2009-06-25
• [学会発表] 放射線照射後に残存したピモニダゾール陽性細胞は腫瘍血管に遊走し、がんの再発源となる (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩、板坂聡、平岡真寛
  • 学会等名: 第15回国際癌治療増感研究協会総会
  • 発表場所: 京都・メルパルク京都
  • 年月日: 2009-06-20
• [学会発表] Optical Imaging of Intratumoral HIF-1 Activity to Elucidate the Mechanism Underlying HIF-1-mediated Tumor Radioresistance (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: 2nd Asian Congress for Radiation Research
  • 発表場所: 韓国・ソウルCOEX
  • 年月日: 2009-05-20
• [学会発表] Tumor Hypoxia : A Microenvironmental Target in Cancer Therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M
  • 学会等名: 2nd Asian Congress for Radiation Research
  • 発表場所: 韓国・ソウルCOEX
  • 年月日: 2009-05-19
• [学会発表] HIF-1依存的に変色するがん細胞の樹立と腫瘍内HIF-1陽性細胞のイメージング (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩、板坂聡、平岡真寛
  • 学会等名: 第4回日本分子イメージング学会
  • 発表場所: 東京・学術総合センター
  • 年月日: 2009-05-14