HIF-1活性の光イメージングによる化学放射線療法プロトコールの最適化

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21791184
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 浩 京都大学, 生命科学系キャリアパス形成ユニット, 講師 (80362531)
• キーワード: 放射線 / 腫瘍(がん) / 低酸素 / 微小環境 / 光イメージング

研究概要

放射線照射を受けた腫瘍内では低酸素誘導性因子-1(HIF-1)が活性化し、がん細胞の放射線抵抗性が亢進することが知られている。その一方で我々らは、『HIF-1を阻害するタイミングを誤ると、放射線治療の効果が減弱される』という結果を近年得ている。この一見矛盾する結果は、HIF-1活性を指標として両者の併用プロトコールを最適化する必要性を示している。そこで私は腫瘍内HIF-1活性/低酸素領域を可視化する新たな手法を確立するとともに、"HIF-1活性に影響を及ぼす薬剤(血管新生阻害剤や低酸素標的薬)と放射線"との併用プロトコールを最適化すことを目指して研究を進め、以下の成果を得た。
1.酸素分圧の低下を検出して強い蛍光を発するイメージングプローブのコンセプトを確立した。
2.抗VDGF中和抗体Bevacizumabを担がんマウスに投与した後、腫瘍血管正常化の後に腫瘍内低酸素分画が増加することを見出した。また、腫瘍血管が正常化し腫瘍内低酸素領域が再酸素化されたタイミングで放射線治療を施すことで、放射線治療効果を劇的に増強させ得ることを見出した。
3.HIF-1阻害剤と放射線の併用プロトコールを最適化することに成功した。具体的には、放射線照射後に亢進するHIF-1活性をHIF-1阻害剤で抑制することにより、最も高い併用効果が得られることを見出した。
以上、移植腫瘍内HIF-1活性のリアルタイムイメージング法の利点を最大限に活かして、動物実験レベルで化学放射線療法プロトコールを最適化することに成功し、当初の目的を完遂した。

研究成果

• [雑誌論文] Angiogenic and vasoprotective effects of adrenomedulin on prevention of cognitive decline after chronic cerebral hypoperfusion in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Maki T, Ihara M, Fujita Y, Nambu T, Miyashita K, Yamada M, Washida K, Nishio K, Ito H, Harada H, Yokoi H, Arai H, Itoh H, Nakao K, Takahashi R, Tomimoto H.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 42 ページ: 1122-1128
  • 査読あり
• [雑誌論文] AHR, a novel acute hypoxia-response sequence, drives reporter gene under hypoxia in vitro and in vivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cilek MZ, Hirohata S, Hatipoglu OF, Ogawa H, Miyoshi T, Inagaki J, Ohtsuki T, Harada H, Kamikawa S, Kusachi S, Ninomiya Y.
  • 雑誌名: Cell Biol Int 巻: 35 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of indolyl chalcones as antitumor agents. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumar D, Kumar NM, Akamatsu K, Kusaka E, Harada H, Ito T.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 20 ページ: 3916-3919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indolequinone-rhodol conjugate as fluorescent probe for hypoxic cells : enzymatic activation and fluorescence properties. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Harada H, Tanabe K, Hiraoka M, Nishimoto S.
  • 雑誌名: MedChemComm 巻: 20 ページ: 50-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1 in Tumor Radioresistance (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Current Signal Transduction Therapy 巻: 5 ページ: 188-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel strategy to tag matrix metalloproteinases-positive cells for in vivo imaging of invasive and metastatic activity of tumor cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhao T, Harada H, Teramura Y, Tanaka S, Itasaka S, Moriniibu A, Shinomiya K, Zhu Y, Hanaoka H, Iwata H, Saji H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 144 ページ: 109-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ring-opening metathesis polymerization-based synthesis of polymeric nanoparticle for enhanced tumor imaging in vivo : Synergistic effect of folate-receptor targeting and PEGylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki K, Oride K, Inoue S, Kuramochi Y, Nayak RR, Matsuoka H, Harada H, Hiraoka M, Ohe K
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 31 ページ: 934-942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aigiogenic roles of adrenomodulin through VEGF induction.
  • 著者名/発表者名: Maki T, Ihara M, Fujita Y, Nambu T, Harada H, Ito H, Nakao K, Tomimoto H, Takahashi R.
  • 雑誌名: NeuroReport 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective encapsulation of a new cationic gadolinium chelate into apoferitin and its evaluation as a MRI contrast agent.
  • 著者名/発表者名: Makino A, Harada H, Okada T, Kimura H, Amano H, Saji H, Hiraoka M, Kimura S.
  • 雑誌名: Nanomedicine 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [学会発表] 放射線生物学的視点で迫る「腫瘍低酸素・放射線抵抗性・がん再発の時空間関係」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第13回国際癌治療増感シンポジウム
  • 発表場所: 奈良県猿沢荘(招待講演)
  • 年月日: 2011-02-11
• [学会発表] Tracking the dynamics of hypoxic tumor cells during tumor growth and after radiation therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: The 1st International Symposium for Molecular-targeting Radiation Therapy
  • 発表場所: 国立京都国際会館(招待講演)
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] 光イメージングで迫る放射線治療後のがん再発メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 東北大学大学院医学研究科附属創生応用医学研究センター酸素医学コアセンターシンポジウム
  • 発表場所: 東北大学(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] 高精度放射線治療法の確立を見据えた低酸素イメージングの方向性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第50回日本核医学会学術総会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-12
• [学会発表] 放射線治療後のがん局所再発における低酸素がん細胞の動態 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第53回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 京都テルサ
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] 低酸素がん細胞の腫瘍内ダイナミクスと放射線治療抵抗性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] 低酸素がん細胞の腫瘍内動態解析～がんの再発メカニズムの解明～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 群馬大学Clinical Oncology Research研究会
  • 発表場所: 群馬大学(招待講演)
  • 年月日: 2010-06-03
• [学会発表] Tracking the Dynamics of Hypoxic Tumor Cells during Local Tumor Recurrence after Radiation Therapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 学会等名: China-Japan Bilateral Seminar on Radiation Medicine from Bench to Clinic.
  • 発表場所: The Fourth Military Medical niversity, Xi'an, China(招待講演)
  • 年月日: 2010-05-24
• [図書] Target in Gene Therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Harada
  • 出版者: Intech社(in pressのため不明)
• [備考]
  • URL: http://www.cp.kyoto-u.ac.jp/Harada/index.html