HIF-1活性の光イメージングによる化学放射線療法プロトコールの最適化

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21791184
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 原田 浩 京都大学, 生命科学系キャリアパス形成ユニット, 講師 (80362531)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• キーワード: 放射線 / 腫瘍(がん) / 低酸素 / 微小環境 / 光イメージング

研究概要

腫瘍内のHIF-1活性を可視化する手法を利用して、"HIF-1活性に影響を及ぼす薬剤(血管新生阻害剤や低酸素標的薬)と放射線"との併用プロトコールを最適化すことを目指し、以下の成果を得た。
1.抗VDGF中和抗体Bevacizumabを担がんマウスに投与した1日後、腫瘍血管正常化に伴って低酸素分画が劇的に減少することを確認した。逆にBevacizumab投与3日後には、腫瘍内低酸素分画の増加に伴ってHIF-1活性が亢進することを見出した。前者のタイミングで放射線治療を施すことで、放射線治療効果を劇的に増強させ得ることを見出した。
2.放射線照射後に亢進するHIF-1活性をHIF-1阻害剤で抑制することにより、最も高い併用効果が得られることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] AHR, a novel acute hypoxia-response sequence, drives reporter gene under hypoxia in vitro and in vivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cilek MZ, Hirohata S, Hatipoglu OF, Ogawa H, Miyoshi T, Inagaki J, Ohtsuki T, Harada H, Kamikawa S, Kusachi S, Ninomiya Y.
  • 雑誌名: Cell Biol Int. 35 ページ: 1-8
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of indolyl chalcones as antitumor agents. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kumar D, Kumar NM, Akamatsu K, Kusaka E, Harada H, Ito T.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 20 ページ: 3916-3919
• [雑誌論文] Indolequinone-rhodol conjugate as fluorescent probe for hypoxic cells : enzymatic activation and fluorescence properties. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu H, Harada H, Tanabe K, Hiraoka M, Nishimoto S.
  • 雑誌名: MedChemComm. 1 ページ: 50-53
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor 1 in Tumor Radioresistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Current Signal Transduction Therapy. 5 ページ: 188-196
• [雑誌論文] A novel strategy to tag matrix metalloproteinases-positive cells for in vivo imaging of invasive and metastatic activity of tumor cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhao T, Harada H, Teramura Y, Tanaka S, Itasaka S, Moriniibu A, Shinomiya K, Zhu Y, Hanaoka H, Iwata H, Saji H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J Control Release. 144 ページ: 109-114
• [雑誌論文] Ring-opening metathesis polymerization-based synthesis of polymeric nanoparticle for enhanced tumor imaging in vivo : Synergistic effect of folate-receptor targeting and PEGylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miki K, Oride K, Inoue S, Kuramochi Y, Nayak RR, Matsuoka H, Harada H, Hiraoka M, Ohe K.
  • 雑誌名: Biomaterials. 31 ページ: 934-942
• [雑誌論文] Monitoring of Hypoxia-selective Enzymatic Reduction of Indolequinone derivative by 19F-NMR. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Komatsu H, Harada H, Hiraoka M, Nishimoto S.
  • 雑誌名: Photomedicine and Photobiology. 31 ページ: 31-32
• [雑誌論文] The Akt/mTOR pathway assures the synthesis of HIF-1alpha protein in a glucose- and reoxygenation-dependent manner in irradiated tumors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Itasaka S, Kizaka-Kondoh S, Shibuya K, Morinibu A, Shinomiya K, Hiraoka M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 5332-5342
• [雑誌論文] The intravenous anesthetics barbiturates inhibit hypoxia-inducible factor 1 activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu T, Tanaka T, Oda S, Nishi K, Harada H, Daijo H, Takabuchi S, Fukuda K, Hirota K.
  • 雑誌名: Euro J Pharm. 617 ページ: 17-22
• [雑誌論文] Treatment regimen determines whether a HIF-1 inhibitor enhances or inhibits the effect of radiation therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Itasaka S, Zhu Y, Zeng L, Xie X, Morinibu A, Shinomiya K, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 100 ページ: 747-757
• [雑誌論文] The HIF-1-active microenvironment : An environmental target for cancer therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kizaka-Kondoh S, Tanaka S, Harada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Adv Drug Deliv Rev. 61 ページ: 623-632
• [雑誌論文] HIF imaging is useful to determine the timing of combining Bevacizumab with radiation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ou G, Itasaka S, Zeng L, Shibuya K, Yi J, Harada H, Hiraoka M.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys. 75 ページ: 463-467
• [雑誌論文] Monitoring of biological one-electron reduction by 19F-NMR using hypoxia selective activation of a 19F-labeled indolequinone derivative. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Harada H, Narazaki M, Tanaka K, Inafuku K, Komatsu H, Ito T, Yamada H, Chujo Y, Matsuda T, Hiraoka M, Nishimoto S.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc. 131 ページ: 15982-15983
• [雑誌論文] Ring-Opening Metathesis Polymerization-Based Synthesis of ICG-Containing Amphiphilic Triblock Copolymers for in Vivo Tumor Imaging. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miki K, Kuramochi Y, Oride K, Inoue S, Harada H, Hiraoka M, Ohe K.
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem. 20 ページ: 511-517
• [雑誌論文] Radiolytic activation of cytarabine prodrug possessing 2-oxoalkyl group: one-electron reduction and cytotoxicity characteristics. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirata N, Fujisawa Y, Tanabe K, Harada H, Hiraoka M, Nishimoto S.
  • 雑誌名: Org Biomol Chem. 7 ページ: 651-654
• [雑誌論文] Aigiogenic roles of adrenomodulin through VEGF induction.
  • 著者名/発表者名: Maki T, Ihara M, Fujita Y, Nambu T, Harada H, Ito H, Nakao K, Tomimoto H, Takahashi R.
  • 雑誌名: NeuroReport. (in press)
• [雑誌論文] Effective encapsulation of a new cationic gadolinium chelate into apoferitin and its evaluation as a MRI contrast agent.
  • 著者名/発表者名: Makino A, Harada H, Okada T, Kimura H, Amano H, Saji H, Hiraoka M, Kimura S.
  • 雑誌名: Nanomedicine. (in press)
• [雑誌論文] Angiogenic and vasoprotective effects of adrenomedulin on prevention of cognitive decline after chronic cerebral hypoperfusion in mice.
  • 著者名/発表者名: Maki T, Ihara M, Fujita Y, Nambu T, Miyashita K, Yamada M, Washida K, Nishio K, Ito H, Harada H, Yokoi H, Arai H, Itoh H, Nakao K, Takahashi R, Tomimoto H.
  • 雑誌名: Stroke. (in press.)
• [学会発表] 放射線生物学的視点で迫る「腫瘍低酸素・放射線抵抗性・がん再発の時空間関係」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第13回国際癌治療増感シンポジウム
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20110211-20110212
• [学会発表] Tracking the dynamics of hypoxic tumor cells during tumor growth and after radiation therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 学会等名: The 1st International Symposium for Molecular-targeting Radiation Therapy.
  • 発表場所: Kyoto.
  • 年月日: 20110203-20110204
• [学会発表] 光イメージングで迫る放射線治療後のがん再発メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 東北大学大学院医学研究科附属創生応用医学研究センター酸素医学コアセンターシンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-11-19
• [学会発表] 高精度放射線治療法の確立を見据えた低酸素イメージングの方向性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第50回日本核医学会学術総会シンポジウム:放射線治療計画に貢献するPET/CTの展望
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
  • 年月日: 2010-11-12
• [学会発表] 放射線治療後のがん局所再発における低酸素がん細胞の動態 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第53回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 京都テルサ
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] 低酸素がん細胞の腫瘍内ダイナミクスと放射線治療抵抗性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会シンポジウム#17.
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] 低酸素がん細胞の腫瘍内動態解析～がんの再発メカニズムの解明～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 群馬大学Clinical Oncology Research研究会
  • 発表場所: 群馬大学
  • 年月日: 2010-06-03
• [学会発表] Tracking the Dynamics of Hypoxic Tumor Cells during Local Tumor Recurrence after Radiation Therapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 学会等名: Fourth Military Medical University Seminar. Xi'an, China.
  • 年月日: 2010-05-24
• [学会発表] Reoxygenation, HIF-1, and Radioresistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第12回癌治療増感研究シンポジウム
  • 年月日: 2010-02-14
• [学会発表] HIF-1の活性化を介した癌の巧妙な放射線耐性機構～in vivo光イメージングによるアプローチ～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第41回日本臨床分子形態学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20090903-20090905
• [学会発表] 低酸素誘導性因子-1(HIF-1)による癌の放射線耐性機構の解明とその克服 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第52回日本放射線影響学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] Peri-necrotic tumor cells cause recurrence after radiotherapy through migration to tumor blood vessels. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 学会等名: International Symposium/Retreat, Kyoto University Global COE Program
  • 発表場所: Center for Frontier Medicine.
  • 年月日: 2009-11-07
• [学会発表] Optical Imaging of Tumo Hypoxia, Cell Cycle, pH, and DNA double strand breaks to Analyze the Molecular Mechanism Underlying Tumor Radioresistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Nanomedicine.
  • 年月日: 2009-11-04
• [学会発表] A Molecular Mechanism Underlying HIF-1-mediated Tumor Radioresistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 2009年度日本癌学会
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] Optical Imaging of Intratumoral HIF-1 Activity to Elucidate the Mechanism Underlying HIF-1-mediated Tumor Radioresistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 学会等名: Two Interests Seminars at Gray Institute for Radiation Oncology & Biology, University of Oxford.
  • 発表場所: Oxford. United Kingdom.
  • 年月日: 2009-09-25
• [学会発表] がんの放射線耐性機構の解明と放射線治療への展開-HIF-1活性のイメージング研究に基づく提言- (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 学会等名: 第39回放射線による制癌シンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2009-07-11
• [学会発表] Tumor Hypoxia : A Microenvironmental Target in Cancer Therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 学会等名: Asian Association of Radiation Research (AARR) Award Session in 2nd Asian Congress for Radiation Research (ACRR).
  • 発表場所: Seoul, Korea.
  • 年月日: 2009-05-20
• [学会発表] Optical Imaging of Intratumoral HIF-1 Activity to Elucidate the Mechanism Underlying HIF-1-mediated Tumor Radioresistance. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 学会等名: Symposium #10 (Tumor Microenvironment) in 2nd Asian Congress for Radiation Research (ACRR).
  • 発表場所: Seoul, Korea.
  • 年月日: 2009-05-19
• [学会発表] Identification of the source of Tumor recurrence after radiation therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 学会等名: Radiation Oncology Seminar in Seoul National University, Seoul.
  • 年月日: 2009-05-18
• [図書] Pharmaceutical Perspectives of Cancer Therapeutics.Springer(Protein Transduction Domain-mediated Delivery of Anti-cancer Drugs and Proteins.Lu Y and Mahato RI)(eds). (2009)
  • 著者名/発表者名: Harada H, Hiraoka M.
  • 総ページ数: 297-319
• [図書] 癌の臨床(がんの放射線抵抗性機構の解明と放射線治療への展開-HIF-1活性のイメージング研究に基づく提言),55 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩、平岡真寛
  • 総ページ数: 847-853
• [図書] 放射線生物研究(2nd Asian Congress of Radiation Research(アジア放射線研究会議)に参加して-世界の放射線科学研究の動向分析-),44 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩
  • 総ページ数: 360-363
• [図書] 放射線生物研究(Hypoxia-inducible Factor-1(HIF-1)による放射線治療後の腫瘍増殖亢進機構),44 (2009)
  • 著者名/発表者名: 原田浩平岡真寛
  • 総ページ数: 60-69
• [図書] Targets in Gene Therapy.(Gene Therapy Strategy for Tumor Hypoxia.)
  • 著者名/発表者名: Harada H.
  • 出版者: (in press.)
• [図書] からだと酸素の辞典(低酸素がん細胞の光学イメージング)
  • 著者名/発表者名: 原田浩、平岡真寛
  • 出版者: (印刷中)
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.cp.kyoto-u.ac.jp/Harada/