金属錯体モジュールを利用した新規p53阻害剤の開発

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21791218
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 森田 明典 東京理科大学, 理工学部, 助教 (90334234)
• キーワード: p53阻害剤 / 放射線防護剤 / 亜鉛キレート化剤 / DNA損傷 / アポトーシス

研究概要

本研究では、p53阻害に有効な亜鉛イオン配位性の錯体モジュールに、p53結合性モジュールを付加し、p53への特異性を高めたp53阻害性の放射線防護剤の開発を目指している。
昨年度は、p53依存性の放射線誘発アポトーシスを引き起こすMOLT-4細胞を用いて、亜鉛キレート化剤のp53阻害剤としての有効性評価を行った。その結果、検討した5種のキレート化剤の内、2種がアポトーシス抑制効果を示した。アポトーシス抑制効果が最も高かったBispicenは、p53変性作用を示し、転写依存性・非依存性両経路のアポトーシス過程を抑制した。さらに、p53ノックダウン細胞株での比較から、Bispicenのアポトーシス抑制効果がp53特異的であることも明らかとなった。また、亜鉛キレート化剤選出の過程で、p53転写非依存性アポトーシス誘導経路に特異的に作用する化合物も見いだした。
今年度は、Bispicenをキレートモジュールとし、さらにp53特異的結合ペプチドCDB3を付加してp53への特異性を高めたハイブリッド化合物を合成し、研究代表者らが以前に発見した放射線防護剤オルトバナジン酸ナトリウムよりも優れたp53阻害剤の開発を目指した。合成した試作品のp53依存性アポトーシス抑制効果を検討したが、試作品は細胞膜透過性が低く、培地に添加するだけでは十分なアポトーシス抑制効果は得られなかった。そこで、CDB3が酸性ペプチドであることを考慮し、リポポリアミン系の細胞導入試薬を用いたところ、導入が可能となった。導入された細胞は、Bispicen単体を処理した細胞よりもアポトーシスが抑制され、このハイブリッド化合物のp53特異性が高まっていることが示唆された。現在、このハイブリッド化合物の改良版としてCDB3ペプチドのN末端に細胞導入効率を高める官能基の導入を進めているところである。

研究成果

• [雑誌論文] Cycloheximide suppresses radiation-induced apoptosis in MOLT-4 cells with Arg72 variant of p53 through translational inhibition of p53 accumulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito, A., et al.
  • 雑誌名: Journal of Radiation Research 巻: (Article first published online(Mar.31, 2011)(web上にて公開))
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone, a known free radical scavenger, enhances X-ray-induced apeptosis at low concentrations (2010)
  • 著者名/発表者名: Sasano, N., et al.
  • 雑誌名: Cancer letters 巻: VOL.293 ページ: 53-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] バナデート:p53に作用する新しいタイプの放射線防護剤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森田明典, 他
  • 雑誌名: RADIOISOTOPES 巻: 59巻 ページ: 459-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] バナデート:アポトーシスを抑える新しいタイプの放射線防護剤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森田明典、大谷聡一郎
  • 雑誌名: 理大科学フォーラム 巻: 27巻 ページ: 28-33
• [雑誌論文] バナデート:p53依存性アポトーシス制御による新しいタイプの放射線防護剤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中薫、王冰、森田明典、池北雅彦
  • 雑誌名: 放射線科学 巻: 53巻11号 ページ: 15-19
• [学会発表] Vanadate : a novel type of radioprotectox acts by inhibiting both transcription-dependent and transcription-independent p53 apoptotic pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Akinori Morita
  • 学会等名: 5th TUS International Collaboration Workshop
  • 発表場所: Hotel Metropolitan Edmont(東京都)
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] p53分子内の亜鉛イオン結合部位を標的とする新規阻害剤の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大谷聡一郎、森田明典, 他
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第53回大会
  • 発表場所: 京都テルサ(京都府)
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] p53転写非依存性アポトーシス誘導経路に特異的に作用する亜鉛キレート化剤の作用機構解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田孝俊、森田明典, 他
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第53回大会
  • 発表場所: 京都テルサ(京都府)
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] 放射線誘発アポトーシスの分子機構とそれを利用した防護剤に関する研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森田明典
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第53回大会
  • 発表場所: 京都テルサ(京都府)(日本放射線影響学会奨励賞受賞講演)
  • 年月日: 2010-10-21
• [学会発表] タンパク質合成阻害剤シクロヘキシミドを用いたMOLT-4細胞におけるp53依存性放射線誘発アポトーシス経路の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤あずさ、森田明典, 他
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第53回大会
  • 発表場所: 京都テルサ(京都府)
  • 年月日: 2010-10-20
• [学会発表] オルトバナジン酸ナトリウム(バナデート)は、マウスにおいて全身照射後の障害に対して有効な緩和剤(Mitigator)である (2010)
  • 著者名/発表者名: 王冰、田中薫、森田明典, 他
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第53回大会
  • 発表場所: 京都テルサ(京都府)
  • 年月日: 2010-10-20
• [学会発表] バナデート:p53転写依存性・非依存性両経路に作用する新しいタイプの放射線防護剤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森田明典
  • 学会等名: 放医研研究会講演会
  • 発表場所: 放射線医学総合研究所(千葉県)
  • 年月日: 2010-06-29
• [備考]
  • URL: http://www.rs.noda.sut.ac.jp/~masalab/CR09.html
• [備考]
  • URL: http://www.nirs.go.jp/information/press/2009/02_12.shtml
• [備考]
  • URL: http://www.tus.ac.jp/news/news.php?20100301144955
• [備考]
  • URL: http://www.tus.ac.jp/news/news.php?20101215120520
• [備考]
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx0720100326eaab.html