| 研究概要 |
肝細胞癌は高率に脈管に浸潤を来たし,脈管侵襲は強力な予後不良因子である.進行肝細胞癌における癌細胞浸潤・転移のメカニズムを明らかにし,その対策を講ずることが肝細胞癌による死亡を減少させるのに合理的であるが,肝細胞癌に対する分子標的治療法として確立されたものはない.肝細胞癌の浸潤能・運動能を制御する分子を同定し,その分子を標的として特異的に癌の浸潤や転移を阻止する方法を確立することが本研究の目的である.これまでに我々はh-pruneとGSK-3が大腸癌細胞の運動能に必要であることや転移と相関することを報告しているが,最近胃癌や食道癌症例においてもh-pruneの発現が浸潤転移と相関し予後不良因子であることが報告された.従ってh-pruneは複数の癌で浸潤転移能に深く関わっていると考えられ, h-prune・GSK-3複合体が肝細胞癌の浸潤・転移機構にどのように関与しているのかを明らかにすることは,新規分子標的治療法の開発につながると考えられる.現在肝細胞癌の臨床検体及び肝癌細胞株を用いて,h-prune及び活性型GSK-3,活性型FAKの発現を免疫組織染色により評価中であり,分化度,脈管侵襲,臨床病期や転移再発との関連を検討する予定である.また,肝細胞癌株細胞を用いてRNA interferenceを確認し,現在細胞運動能を評価中である.h-prune・GSK-3が細胞運動や浸潤,接着斑形成に必要かどうか,RacやFAKの活性化に必要かどうかについて分子生物学的手法を用いて評価する予定である.さらにラット肝癌モデルを用いて,h-pruneに対するPhosphodiesterase (PDE)阻害剤,またはGSK-3阻害剤を腹腔内投与し,肝癌の増殖,脈管侵襲,肝内転移,肺転移を抑制できるかどうか,生存率に影響するかどうかを評価する.
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