肝細胞癌の浸潤転移に対する新規分子標的治療法の開発

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21791288
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 小林 剛 広島大学, 病院, 病院助教 (50528007)
• キーワード: 癌 / 遺伝子 / 蛋白質 / 細胞・組織 / 外科

研究概要

肝細胞癌の浸潤能・運動能を制御する分子を標的として癌の浸潤や転移を阻止する方法を確立することが本研究の目的である。これまでに私たちがGSK-3結合蛋白として同定したh-pruneは複数の癌種で浸潤転移能に深く関わっていることが報告されており、癌浸潤転移におけるh-pruneの役割について検討を進めた。(1)h-pruneのphosphodiesterase阻害剤(dipyridamole)は肝癌細胞株の細胞運動を抑制した。しかし肝細胞癌の臨床検体における免疫染色においてh-pruneの発現は不均一で、進行度や予後と相関を見出せなかった。また肝内胆管癌の臨床検体におけるh-pruneの発現はCEAやCA19-9と相関がみられたが、予後との相関を見出せなかった。肝癌臨床検体の凍結切片を用いたPCR法によりmRNAとの相関を検討している。(2)一方、h-pruneが甲状腺癌に特異的に発現していることを明らかにした。甲状腺非癌部及び腺腫様甲状腺腫におけるh-pruneの発現(4.4%、12.4%)に対して乳頭癌、低分化癌、未分化癌いずれにおいても全例にh-pruneの高発現がみられた。また転移リンパ節組織においても全例にh-pruneが発現しており、h-pruneが甲状腺癌の伸展に重要な役割を担っていることが強く示唆された。そこで甲状腺癌細胞株による検討を行った結果、h-prune高発現株は細胞運動能が高く、h-pruneの発現と細胞運動能に相関がみられた。甲状腺未分化癌細胞株(8505C、KTC-3)において、h-pruneに対するsiRNAやdipyridamoleは細胞運動能、浸潤能を有意に抑制したが、増殖能には影響を与えなかった。したがってh-pruneが甲状腺癌の浸潤転移に重要な役割を有することが示唆された。免疫不全マウスの甲状腺に未分化癌細胞株を同所性移植した甲状腺癌転移モデルを作成した。このモデルに対してdipyridamoleの腹腔内投与は気管浸潤や生存率を改善できなかった。h-pruneに対するshRNAをKTC-3細胞に導入し、h-pruneノックダウン細胞を樹立したため、甲状腺癌転移モデルにおける気管浸潤や肺転移を抑制できるかを評価予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Rho inhibitor prevents ischemia-reperfusion injury in rat steatotic liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuroda S, Tashiro H, Igarashi Y, Tanimoto Y, Nambu J, Oshita A, Kobayashi T, Amano H, Tanaka Y, Ohdan H
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 56 ページ: 146-152
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2011.04.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of pegylated interferon therapy on outcomes of patients with hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma after curative hepatic resection (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto Y, Tashiro H, Aikata H, Amano H, Oshita A, Kobayashi T, Kuroda S, Tazawa H, Takahashi S, Itamoto T, Chayama K, Ohdan H
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 19 ページ: 418-425
  • DOI: 10.1245/s10434-011-1866-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] A huge metastatic liver tumor from leiomyosarcoma of the inferiorvena cava : report of a case (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Kobayashi T, Tashiro H, Amano H, Oshita A, Tanimoto Y, Kuroda S, Tazawa H, Aikata H, Chayama K, Fujii M, Arihiro K, Ohdan H
  • 雑誌名: Surg Today 巻: (In press)
  • DOI: 10.1007/s00595-011-0070-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] 甲状腺未分化癌の浸潤転移機構におけるh-pruneの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠部潤子, 小林剛, 田代裕尊, 他
  • 雑誌名: 内分泌外科 巻: 28 ページ: 232-237
• [雑誌論文] Tumor-related factors do not influence the prognosis of solitary hepatocellular carcinoma after partial hepatectomy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Itamoto T, Tashiro H, et al.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: 18 ページ: 689-99
  • DOI: DOI:10.1007/s00534-011-0379-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment strategy for early hepatocellular carcinomas : Comparison of radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization and surgical resection (2011)
  • 著者名/発表者名: Tashiro H, Aikata H, Waki K, Amano H, Oshita A, Kobayashi T, Tanimoto Y, Kuroda S, Tazawa H, Chayama K, Asahara T, Ohdan H
  • 雑誌名: Journal of Surgical Oncology 巻: 104 ページ: 3-9
  • DOI: 10.1002/jso.21745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of platelet count in the outcomes of hepatectomized patients with hepatocellular carcinoma exceeding the milan criteria (2011)
  • 著者名/発表者名: Amano H, Tashiro H, Oshita A, Kobayashi T, Tanimoto Y, Kuroda S, Tazawa H, Itamoto T, Asahara T, Ohdan H
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Surgery 巻: 15 ページ: 1173-1181
  • DOI: 10.1007/s11605-011-1538-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splenectomy in chronic hepatic disorders : portal vein thrombosis and improvement of liver function (2011)
  • 著者名/発表者名: Ushitora Y, Tashiro H, Takahashi S, Amano H, Oshita A, Kobayashi T, Chayama K, Ohdan H
  • 雑誌名: Digestive surgery 巻: 28 ページ: 9-14
  • DOI: 10.1159/000321886
  • 査読あり
• [学会発表] 甲状腺未分化癌の浸潤転移機構におけるh-pruneの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠部潤子, 小林剛, 田代裕尊, 杉野圭三, 嶋本文雄, 菊池章, 大段秀樹
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 高度脈管侵襲を伴う肝細胞癌に対する肝切除成績 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林剛、田代裕尊, 天野尋暢, 大下彰彦, 谷本新学, 田澤宏文, 黒田慎太郎, 楠部潤子, 藤國宣明, 相方浩, 大段秀樹.
  • 学会等名: 第23回日本肝胆膵外科学会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-10
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/home2ge/index.html