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2009 年度 実績報告書

グリオブラストーマ治療抵抗性における腫瘍幹細胞の関与と幹細胞性維持機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21791366
研究機関愛媛大学

研究代表者

高橋 寿明  愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (20363228)

キーワードグリオーマ / 腫瘍幹細胞 / 浸潤 / マトリックスメタロプロテアーゼ
研究概要

【研究目的】近年、腫瘍の増大・再発に腫瘍中にわずかに存在する腫瘍幹細胞が大きな役割を果たしていることが明らかとなってきた。しかし腫瘍幹細胞の発生起源や腫瘍形成過程においてどの様な役割を担っているのか不明な点が多い。本研究課題はヒト膠芽腫細胞株(U251)から誘導した腫瘍幹細胞(Sphere細胞)を用いて、腫瘍増大への関与(浸潤能や幹細胞性獲得機構)を明らかにすることを目指している。
【研究実績および今後の研究展開】U251を表皮細胞成長因子(EGF)、血小板由来成長因子(PDGF)および塩基性繊維芽細胞成長因子(bFGF)を含む無血清培地で培養を行うことにより、凝集塊を形成する浮遊細胞群(スフェアー細胞:Sphere細胞)を誘導し、幹細胞マーカーの発現や自己複製能などの腫瘍幹細胞としての特性を検討した。さらに、ヌードマウスを用いた造腫瘍能の評価及びBoyden chamber法、rat brain slice modelを用いた運動能、浸潤能について検討した。U251細胞株より誘導したSphere細胞は、腫瘍幹細胞マーカーであるCD133を発現し、自己複製能やcAMP上昇剤による神経様細胞への分化も確認できたことから腫瘍幹細胞の性質を有した細胞群であった。同細胞群は強い薬剤耐性能を有しており、ヌードマウス皮下や脳内において強い造腫瘍能を有していた。更にSphere細胞は遊走能、浸潤能共にU251親株細胞と比較して上昇しており、その強い浸潤活性については細胞外マトリックスを分解するマトリックスメタロプロテアーゼの一種であるMMP-13の酵素活性との相関関係が認められた。膠芽腫摘出組織を用いた解析では腫瘍辺縁部においてMMP-13の強い発現が確認できた。従って強い薬剤(抗癌剤)耐性能を持った腫瘍幹細胞が浸潤細胞として腫瘍辺縁部に位置し、MMP-13を利用して正常脳組織へ浸潤することが膠芽腫の有する治療抵抗性に大きく関与していることが示唆された。現在、shRNAを用いた遺伝子ノックダウン法により腫瘍幹細胞性の獲得に必要な因子の探索ならびに解析を進めており、腫瘍幹細胞性の獲得機構をさらに追求していく。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Hippocampal interneuron loss in an APP/PS1 double mutant mouse and in Alzheimer's disease2010

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, et al
    • 雑誌名

      Brain Structure Function 214

      ページ: 145-160

    • 査読あり
  • [雑誌論文] lba1+/NG2+ macrophage-like cells expressing a variety of neuroprotective factors ameliorate ischemic damaqe of the brain2010

    • 著者名/発表者名
      Smirkin A, et al
    • 雑誌名

      J.Cereb.Blood Flow Metab. 30

      ページ: 603-615

    • 査読あり
  • [学会発表] 膠芽腫における腫瘍幹細胞の浸潤能の検討2009

    • 著者名/発表者名
      Inoue A, et al
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-11-09
  • [学会発表] Spheres isolated from human glioblastoma promote tumor progression and possess cancer stem cell-like phenotype2009

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, et al
    • 学会等名
      9th European meeting of Glial cells
    • 発表場所
      Paris (France)
    • 年月日
      2009-09-10
  • [学会発表] Disruption of LIM-Kinase 2 modulates hippocampal neurodege neration by requlating ER-calcium release2009

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, et al
    • 学会等名
      36th Congress of the International Union of Physiological Science
    • 発表場所
      Kyoto (Japan)
    • 年月日
      2009-07-29
  • [学会発表] Characterization of cancer stem cells in human glioblastomas2009

    • 著者名/発表者名
      Inoue A, et al
    • 学会等名
      第3回国際脳腫瘍学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2009-05-12
  • [備考]

    • URL

      http://www.proteo.ehime-u.ac.jp/

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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