BMPシグナル阻害因子Dullardの骨形成における役割の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21791386
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 早田 匡芳 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40420252)
• キーワード: BMP / 骨芽細胞 / TGF-β / SMAD1 / 骨形成

研究概要

骨形成因子(BMP)は骨芽細胞分化過程で重要な役割を果たし、適切なシグナルレベルを維持するためにそのシグナル効果は負に制御される。しかしながら、骨芽細胞分化過程におけるBMP阻害因子によるシグナル制御のメカニズムは完全には理解されていない。Dullardは、主にカベオソームに局在する脱リン酸化酵素コードするBMPシグナル阻害分子であるが、その骨形成における役割については不明である。Dullardが骨芽細胞において、BMPシグナル伝達をどのレベルで機能するかを詳細に検討した結果、予想外にも、Dullardが恒常活性型BMPRla(caALK3)の活性を脱リン酸化酵素活性非依存的に抑制する事を見いだした。さらに、Dullardは、C末端リン酸化を模倣する恒常活性型SMAD1-EVE、及びリンカー領域のMAPKリン酸化部位が変異した、さらに強力なSMAD1-EVE-MMの活性も脱リン酸化酵素活性非依存的に抑制した。一方、DullardはTGF-β処理及び恒常活性型TGFβR1によるレポーターの活性化も脱リン酸化酵素活性非依存的に抑制した。BMP誘導による骨芽細胞分化に関しては、siRNAによるDullardノックダウンは、Alkaline phosphatase(ALP)活性及びId3,Osterix,osteocalcin,ALP遺伝子発現を減少させた。Dullardは、BMP受容体の分解の調節因子として以前報告されたが、I型受容体/SMADの下流で、脱リン酸化酵素活性比依存的に、BMP/TGF-βシグナル伝達の多能的な抑制因子としてより広範囲な役割を持つことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Nanogel-based scaffold delivery of prostaglandin E(2) receptor-specific agonist in combination with a low dose of growth factor heals critical-size bone defects in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamolratanakul P, Hayata T, Ezura Y, Kawamata A, Hayashi C, Yamamoto Y, Hemmi H, Nagao M, Hanyu R, Notomi T, Nakamoto T, Amagasa T, Akiyoshi K, Noda M.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 ページ: 1021-1033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Per-1 is a specific clock gene regulated by parathyroid hormone (PTH) signaling in osteoblasts and is functional for the transcriptional events induced by PTH. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R, Hayata T, Nagao M, Saita Y, Hemmi H, Notomi T, Nakamoto T, Schipani E, Kronenberg H, Kaneko K, Kurosawa H, Ezura Y, Noda M.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 112 ページ: 433-438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schnurri-2 deficiency counteracts against bone loss induced by ovariectomy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Saita Y, Hanyu R, Hemmi H, Notomi T, Hayata T, Nakamoto T, Kaneko K, Kurosawa H, Ishii S, Ezura Y, Noda M.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 226 ページ: 573-578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of bone remodeling by nervous system. (2010)
  • 著者名/発表者名: 野田政樹、長尾雅史、羽生亮、溝口史高、納富拓也、早田匡芳、中元哲也、江面陽一
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 20 ページ: 1801-1805
• [学会発表] 新規BMP阻害因子Dullardは、骨芽細胞においてBMP受容体及びSmad1の下流でBMP応答性の転写を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 早田匡芳、江面陽一、西中村隆一、浅島誠、野田政樹
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101206-20101210
• [学会発表] Dullard, a Novel BMP Inhibitor, Targets Smadl to Suppress BMP-dependent Transcription in Mammalian Osteoblastic Cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Hayata, Y.Ezural, M.Asashima, R.Nishinakamura, M.Noda
  • 学会等名: American Society for Bone Mineral and Research
  • 発表場所: カナダ、トロント
  • 年月日: 20101015-20101019
• [学会発表] 新規BMP阻害因子Dullardは、骨芽細胞においてSmad1を標的としてBMP応答性の転写を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Hayata,Y.Ezural, M.Asashima, R.Nishinakamura, M.Noda
  • 学会等名: 第28回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100721-20100723
• [図書] Mechanosensing Biology (2011)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Hayata T, Nakamoto T, Notomi T, Ezura Y.
  • 総ページ数: 232
  • 出版者: Springer-Verlag