抗うつ薬が神経障害性疼痛を抑制する機序は、シナプス間隙でモノアミンの再取り込みを阻害し、下行性抑制系を活性化させることによると考えられている。下行性抑制系には青斑核から脊髄後角に投射するノルアドレナリン(NA)作動性と、延髄吻側腹内側核群から脊髄後角に至るセロトニン(5-HT)作動性の2つの経路が知られている。抗うつ薬の投与によってこれらの経路が脊髄後角でどのように働いているのかは不明である。行動実験で5-HT/NA再取り込み阻害薬(serotonin-noradorenalin-reuptake inhibitor : SNRI)であるミルナシプランを全身投与すると、SNLモデルの痛覚過敏は抑制できたが、正常ラットにおいては鎮痛作用が認められなかった。同様の実験をパロキセチン、マプロチリンで行った。全ての薬剤が、ラット神経障害性疼痛モデル(spinal nerve ligation : SNL)の痛覚過敏を抑制した。脊髄後角でのNA/5-HT(特にNA次に脊髄腰膨大部のホモジェネートを作成しNA/5-HT量を測定したところ、SNL作成後2週間では正常ラットに比べてNAが増加していた。SNRIを静脈内投与し脊髄後角でのNA/5-HTの変化を、正常ラットとSNLラットで比較した。SNRIを30分間隔で1-3-10-30mg/kgと投与してcumulative dose-response curveを作成すると、SNLラットでは正常ラットより多くのNAの増加が認められたが5-HTは変化がなかった。これらの結果から神経障害性疼痛に対する抗うつ薬の鎮痛効果は、主に脊髄でNAの上昇が、痛覚過敏抑制作用に強く関与していることが示された。神経損傷後の2週間では下行性抑制系は活性化しており、抗うつ薬は脊髄後角での再取り込み抑制によってさらにNA/5-HTを増加させ、神経障害性疼痛を抑制することが示唆された。
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