研究課題
漿液性卵巣癌のDigital Karyotyping の結果、1/7(14.3%)にCh19p13.2の遺伝子増幅を認めた。The Cancer Genome Atlas (TCGA)のデータベース解析により漿液性卵巣癌の18%にCh19p13.2の遺伝子増幅がある事を明らかにした。Ch19p13.2領域ではNACC1を含む7つの遺伝子がmRNA発現と遺伝子copy数に相関を認めた（R>0.54）。我々は以前からNACC1がOncogenicな機能を有する事を報告してきたため、NACC1がDriver geneであると想定し、Dual-Color FISHでValidationした。Dual-Color FISHでは20/175(20%)にNACC1 locusの遺伝子増幅が認められた。また、NACC1 遺伝子増幅は６ヶ月以内の再発と相関していた。免疫染色によるNAC1タンパク質発現とFISHによるNACC1遺伝子増幅には正の相関が認められた。NACC1のsiRNAやDominant negative な作用をもつNACC1のN末領域のdeletion mutantを作成し、NACC1が過剰発現しているSKOV3細胞に発現させると、細胞死を引き起こす事を発見した。NACC1を強制発現させた細胞株において遺伝子レベルが低下する遺伝子群を網羅的に検索し、NACC1の下流の標的遺伝子としてGADD45GIP1を同定した。GADD45GIP1はアポトーシスを誘導し、NACC1はGADD45GIP1遺伝子の転写を抑制的に制御していると考えられた。試験管内結合実験により、BEN領域を介してNAC1タンパク質は直接DNAと結合することを証明した。PCRを利用したランダムオリゴDNA結合スクリーニング法により、BEN領域依存的にNAC1タンパク質に結合するDNA配列を決定した。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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