卵巣癌3期におけるFISH法を用いた遺伝子コピー数の変化による新分類の試み

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21791558
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 石川 雅子 島根大学, 医学部, 助教 (50467718)
• キーワード: 癌 / ゲノム

研究概要

卵巣癌は早期診断が困難で、約60%は腹膜播種を伴った臨床進行期3期で発見されるが、同じ3期でも極めて予後不良な症例と長期生存している症例を、日常臨床においてしばしば経験する。卵巣癌において、これまでDigital Karyotypingで最も遺伝子増幅の頻度が高い遺伝子群と報告されたCycline E1、RSF-1、Notch3、AKT2、PIK3CAの遺伝子コピー数の変化を、卵巣癌症例が多数プロットされたTissue Microarray(以下TMA)を用いてFISH法で検討し、さらにそれぞれの遺伝子増幅と、既存の臨床病理学的因子、患者予後との関連について検討することにより、3期卵巣癌症例の予後を規定しうる遺伝子増幅の頻度による新分類(Genetic classiflcation)を試みた。
これまでのところ、Cyclin E1(CCNE1)の増幅が、予後不良因子となることが示唆された。CCNE1の遺伝子増幅は20.4%(18例/88例)に認められた。CCNE1の免疫染色はHSCOREで評価し中央値は70(0～353)で、CCNE1の遺伝子コピー数と免疫染色のHSCOREは有意に正の相関を示した(r=0.522,P<0.0001)。CCNE1遺伝子増幅と卵巣癌患者の予後についてカプランマイヤー法で検討したところ、CCNE1の遺伝子増幅症例は無病生存期間、全生存期間ともに有意に短かった。免疫染色のHSCOREは中央値で2群に分けたところ、無病生存期間、全生存期間ともに有意差はなかった。CCNE1の遺伝子増幅は卵巣癌患者の予後に重大な影響を与えている事が明らかとなった。また卵巣癌細胞株を用いたCCNE1の機能解析ではCCNE1siRNAによる遺伝子サイレンシングにより細胞増殖抑制効果が顕著であり、細胞増殖抑制効果はAnexin Vを用いたアホトーシス、BRdUを用いた細胞増殖実験の両方に有意であった。さらに、この効果は細胞周期解析によりのG1期の細胞周期停止に依存する事が明らかとなった。CCNE1の遺伝子サイレンシングの結果を確認するために、逆にCCNE1未発現の細胞株ES2、TOV-21GにCCNE1を遺伝子導入したところ、CCNE1安定発現細胞株はES2、TOV-21Gいずれもコントロールベクター導入株に比べて細胞増殖能が亢進していた。これらin vitroの結果もあわせ、CCNE1遺伝子増幅を示している症例に対してはCCNE1は有効な分子標的因子となる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Functional and Clinicopathological Analysis of Loss of MKK4 Expression in Endometrial Cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Nakayama K, Mohammed, Tanjimur Rahman, Munmun Rahman, Katagiri A, Iida K, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Oncology 巻: Vol.79 ページ: 238-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of postoperative rapid brain metastasis originating from stage II a cervical adenosquamous cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Katagiri A, Iida K, Miyazaki K.
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 38巻 ページ: 133-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological role and prognostic significance of NAC1 in ovarian cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Yeasmin S, Ishikawa M, Katagiri A, Iida K, Nakayama N, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: Vol.119 ページ: 469-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microwave endometrial ablation is a highly efficacious way to emergently control life-threatening uterine hemorrhage. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Ishikawa M, Yeasmin S, Katagiri A, Iida K, Nakayama N, Aoki S, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Arch Gynecol Obstet.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concomitant postoperative radiation and chemotherapy following surgery was associated with improved overall survival in patients with FIGO stages III and IV endometrial cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Nagai Y, Ishikawa M, Aoki Y, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: Vol.15 ページ: 440-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exaggerated placental site mimicking placental site trophoblastic tumor : case report and literature review. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yeasmin S, Nakayama K, Katagiri A, Ishikawa M, Nakayama N, Miyazaki K
  • 雑誌名: European Journal of Gynecological Oncology 巻: Vol.31 ページ: 586-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged long-term survival of low grade endometrial stromal sarcoma(LGESS)patients with lung metastasis following treatment with medroxyprogesterone acetate(MPA). (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Ishikawa M, Nagai Y, Yaegashi N, Aoki Y, Miyazaki K.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: Vol.15 ページ: 179-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of nuclear Notch3 in cervical squamous cell carcinomas and its association with adverse clinical outcomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yeasmin S, Nakayama K, Rahman MT, Rahman M, Ishikawa M, Iida K, Otsuki Y, Kobayashi H, Nakayama S, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 巻: Vol.117 ページ: 409-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama N, Nakayama K, Yeasmin S, Ishikawa M, Katagiri A, Iida K, Miyazaki K.
  • 雑誌名: Cancer 巻: Vol.116 ページ: 2621-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paclitaxel + carboplatin (TC)-resistant stage Ic squamous cell carcinomas arising in mature cystic teratomas of the ovary (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Nakayama K, Yeasmin S, Katagiri A, Iida K, Nakayama N, Miyazaki K.
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 37巻 ページ: 747-752
  • 査読あり
• [学会発表] A BTB/POZ gene, NAC-1, a tumor recurrence associated gene, as a potential target for taxol resistance in ovarian cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa masako, Nakayama Kentaro, Yeasmin Shamima, Katagiri Atsuko, Miyazaki Kohji
  • 学会等名: International Gynecologic Cancer Society 13^<th> biennial meeting
  • 発表場所: Prague(Czech Republic)
  • 年月日: 20101023-20101026
• [学会発表] MPA(酢酸メドロキシプロゲステロン)は、遠隔転移を伴う低悪性子宮内膜間質肉腫の長期担癌生存に寄与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川雅子、中山健太郎、片桐敦子、長井裕、八重樫伸生、青木陽一、宮崎康二
  • 学会等名: 第48回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都府)
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] 新規転写制御因子NAC1は正常子宮内膜の増殖に関与し、エストロゲンにより発現制御される (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川雅子、中山健太郎、片桐敦子、飯田幸司、宮崎康二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 新規転写制御因子NAC1は卵巣癌においてTaxol耐性と関連する (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川雅子、中山健太郎、片桐敦子、 Yeasmin Shamima, Mohammed Tanjimur Rahman, Munmun Rahman, 宮崎康二
  • 学会等名: 第9回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
  • 発表場所: 大津プリンスホテル(磁賀県)
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] MPA(酢酸メドロキシプロゲステロン)は、遠隔転移を伴う低悪性子宮内膜間質肉腫の長期担癌生存に寄与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川雅子、中山健太郎、片桐敦子、長井裕、八重樫伸生、青木陽一、宮崎康二
  • 学会等名: 第48回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: つくば国際会議場(茨城県)
  • 年月日: 2010-07-08
• [学会発表] 新規転写抑制因子NAC1は正常子宮内膜の増殖に関与し、エストロゲン(E2)により発現制御される (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川雅子、中山健太郎、ヤスミン シャミマ、片桐敦子、飯田幸司、宮崎康二
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2010-04-22