多発性硬化症による視神経炎の発症メカニズム解明と新規治療法の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21791726
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 財団法人東京都医学研究機構 (2010); (財)東京都医学研究機構 (2009)
• 研究代表者: 郭 暁麗 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (50443114)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• キーワード: 多発性硬化症 / 視神経炎 / グリア自然免疫 / 抗酸化物質

研究概要

本研究では多発性硬化症(Multiple Sclerosis:MS)の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の作製にあたりmyelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG)ペプチドを用いる。MOG感作によるEAEは強い視神経脊髄炎を示すなど、日本におけるヒトMSのモデルに近いとされており、その有用性が指摘されている。我々はMSによる視神経炎の発症メカニズムを解明するため、まず神経細胞にアポトーシスを誘導するASK1遺伝子の欠損がEAEの重症度に与える影響を調べた。その結果、正常マウスのEAEよりもASK1欠損マウスのEAEの脊髄炎や視神経炎が軽減して、視機能が良好に保たれることがわかった。また新たに合成したASK1阻害剤が脊髄、視神経炎の症状緩和に有効であることを突きとめた(EMBO Molecular Medicine,2010)。以上からASK1の抑制がMS及び視神経炎の治療に有用な可能性が示された。またオリゴデントロサイトの発生に必要なOlig1遺伝子の欠損マウスでEAEを作製したところ、EAEの発症が遅れることが判明した。つまり発症初期におけるOlig1の抑制がMS及び視神経炎の治療に繋がることを示唆した (PLoS ONE,2010)。さらに抗酸化物質であるspermidineをEAEに投与したところ、視神経炎が軽症化することを見出した。Spermidineは大豆、茶葉やキノコに豊富に含まれているため、food factorによるMS及び視神経炎への治療の可能性が示された (Invest Ophthalmol Vis Sci, in press)。

研究成果

• [雑誌論文] Spermidine alleviates severity of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Harada C., Namekata K., Kimura A., Mitamura Y., Yoshida H., Matsumuto Y., Harada T
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 52 ページ: 2696-2703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glia-and neuron-specific functions of TrkB signaling during retinal degeneration and regeneration. (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada C., Guo X., Namekata K., Kimura A., Nakamura K., Tanaka K., Parada L.F., Harada T
  • 雑誌名: Nature Communications 2 ページ: 189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the severity of neuroinflammation and demyelination by TLR-ASK1-p38 pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Harada C., Namekata K., Matsuzawa A., Camps M., Ji H., Swinnen D., Jorand-Lebrun C., Muzerelle M., Vitte P., Ruckle T., Kimura A., Kohyama K., Matsumoto Y., Ichijo H., Harada T
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 2 ページ: 504-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed onset of experimental autoimmune encephalomyelitis in Olig1 deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Harada C., Namekata K., Mitamura Y., Yoshida H., Matsumoto Y., Harada T
  • 雑誌名: PLoS ONE 5(9) ページ: 13083
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK1 deficiency attenuates neural cell death in GLAST-deficient mice, a model of normal tension glaucoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada C., Namekata K., Guo X., Yoshida H., Mitamura Y., Matsumoto Y., Tanaka K., Ichijo H., Harada T
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 17 ページ: 100-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 induces axonal outgrowth by stimulating membrane recruitment of the WAVE complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Harada C., Taya C., Guo X., Kimura H., Parada L.F., Harada T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 107 ページ: 7586-7591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of NG2-possitive cells during optic neuritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K., Guo X., Harada C., Mitamura Y., Matsumoto Y., Harada T
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthamology 54 ページ: 100-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of epiplakinl in the developing and adult mouse retina. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T., Guo X., Namekata K., Mitamura Y., Kume S., Harada T
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthamology 54 ページ: 85-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of geranylgeranylacetone on optic neuritis in experimental autoimmune encephalomyelitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Harada C., Namekata K., Kikushima K., Mitamura Y., Yoshida H., Matsumoto Y., Harada T
  • 雑誌名: Neuroscience Letter 462 ページ: 281-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-1 attenuates normal tension glaucoma-like retinal degeneration in EAAC1-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Harada C., Guo X., Kikushima K., Kimura A., Fuse A., Mitamura Y., Kohyama K., Matsumoto Y., Tanaka K., Harada T
  • 雑誌名: Neuroscience Letter 465 ページ: 160-164
  • 査読あり
• [学会発表] ASK1 inhibition ameliorates optic neuritis by modulating glial innate immunity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Harada C., Namekata K., Kimura A., Ichijo H., Harada T
  • 学会等名: 26^<th> Asia Pacific Academy of Ophthalmology (APAO) Congress
  • 発表場所: Sydney.
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] ASK1 deficiency attenuates neural cell death in a mouse model of normal tension glaucoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada T., Namekata K., Guo X., Tanaka K., Ichijo H., Harada C
  • 学会等名: 26^<th> Asia Pacific Academy of Ophthalmology (APAO) Congress
  • 発表場所: Sydney.
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] Optic Nerve Regeneration is Enhanced in Dock3 Overexpressing Transgenic Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Harada C., Guo X., Harada T
  • 学会等名: 26^<th> Asia Pacific Academy of Ophthalmology (APAO) Congress
  • 発表場所: Sydney.
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] 軸索伸長におけるDock3とWAVEの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、原田知加子、郭暁麗、原田高幸
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会大会・第83回日本生化学会大会)
  • 発表場所: Kobe.
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Dock3 induces axonal outgrowth by stimulating membrane recruitment of the WAVE complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Harada C., Guo X., Harada T
  • 学会等名: Neuro 2010(第33回日本神経科学大会・第53回日本神経科学会大会・第20回日本神経回路学会大会)
  • 発表場所: Kobe.
  • 年月日: 2010-09-02
• [備考] ホームページ等
• [備考] ASK1に関する研究は2011年1月4日の朝日新聞の朝刊で「多発性硬化症新薬開発に光」というタイトルでプレスリリースされた。また、その内容は所属する東京都神経科学研究所のホームページ及び神経研Newsletterにも紹介された。