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X11 family proteinsはアルツハイマー病発症の原因遺伝であるアミロイド前駆体タンパク質(APP)の代謝をAPP-X11 family proteins-Alcadein複合体を形成し安定化する分子であり、これまでにX11/X11L二重遺伝子欠損マウス脳でアルツハイマー病の発症原因であるアミロイドβ(Aβ)の産生亢進が起きていることを明らかにしてきた。また、X11/X11L二重遺伝子欠損マウスは自発的な痙攣発作(てんかん)を起こし、異常な神経細胞活動が起きている脳内領域を同定してきた。本申請研究においては、X11 family proteinsの生理機能解析を目的とし、1.X11/X11L二重遺伝子欠損マウスの新たな表現型として発見した自発的な痙攣発作(てんかん)の発症機構を分子レベルで解明すること、アルツハイマー病とてんかんが同時発症する分子機構の解明を行うこと、2.APP-X11 family proteins-Alcadein複合体がAPP代謝に果たす役割を遺伝子欠損マウスを作製しin vivoにおいて解明すること、以上の2点を目的に解析を進めた。1.痙攣発作発症の原因分子として過分極賦活型チャネル(HCNチャネル)を同定し、HCNチャネルの細胞膜表面存在量が減少しHCNチャネルが作り出すIh currentの減少が痙攣発作発症の原因であることを生化学的な分画、免疫染色、電気生理的手法により明らかにした。痙攣発作の発症機構が明らかにされた例が非常に少ない同分野において、本研究による発作の分子機構の解明は、新たな治療薬のターゲットの開発に貢献できる。また、今後はX11/X11L二重遺伝子欠損マウスを用いアルツハイマー病とてんかん同時発症の分子機構や機序の解明を検討している。2.現在、X11 family proteins、Alcadein遺伝子の各種欠損マウスの作製が完了し、今後脳内APP代謝産物量(Aβ産生量、アミロイド斑形成数等)の解析を検討している。
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