| 研究概要 |
昨年度は,GBA1が細胞内セラミド量を調節する重要な酵素であることを明らかにした.本年度では,GBA1-セラミド経路がp38の活性化および炎症性分子の生成を抑えることを明らかにした.
サイトカイン(TNF-α,IL-6)や炎症性マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)は,炎症応答に関わる分子である.これらの炎症性分子の生成は,p38の活性化に依存している部分が多い。これまで,セラミドがp38の活性化を抑える可能性を見出した.本年度では,GBA1-セラミド経路によるp38活性化および炎症性分子生成の制御を明らかにすることで,GBA1-セラミドによる炎症性調節を明らかにした.
TNF-αまたはホルボールエステル刺激によりp38が活性化した.この活性化はGBA1ノックダウンにより増強した.p38には4つのアイソフォームが存在し,p38δがGBA1-セラミド経路により制御される主要なアイソフォームであることが明らかにした.
p38α/βは炎症性分子の生成に関わるリン酸化酵素であるが,これまでp38δの炎症性応答への関与は明らかにされていなかった.そこで,p38δの活性化により調節される炎症性分子をスクリーニングしたところ,p38δの標的分子としてMMP1,MMP3,MMP6,MMP7,MMP12,およびMMP13が同定されたさらに,炎症性サイトカインIL-6の生成はp38δの活性化により促進することを明らかにした.
したがって,GBA1-セラミド経路が炎症性キナーゼp38δの活性化およびこれに依存した炎症性分子の生成を抑えると考えられる。さらに,GBA1欠損は炎症性疾患であるゴーシェ病を起こすが,この疾患マウスモデルにおいて,有意なp38の活性化および血清IL-6の上昇が明らかとなった.
|
