Med26による新規のPol II液滴集積機構の細胞増殖分化における機能解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02405
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 転写 / RNAポリメラーゼII / メディエーター複合体 / 液ー液相分離

研究実績の概要

われわれはこれまでにメディエーター複合体が2つの異なる転写複合体Super elongation complex（SEC）やLittle elongation complex（LEC）と共役して、それぞれ異なる遺伝子群の転写を制御することを明らかとしてきた。本研究では、細胞外からの刺激やストレスに応答してSECやLECがメディエーター複合体と共に、特定の遺伝子群の発現を転写開始から伸長、終結まで統合的に制御する機構について解明する。また、Med26とLECによる複製依存性ヒストン遺伝子の核内構造体における転写終結制御に関して詳細な解明を目指す。さらに、この機構が様々な細胞の増殖から分化への移行において果たす役割を解明し、メディエーター複合体の組織・個体における役割の解明も目指す。
Med26を含むメディエーター複合体は細胞内でPol IIと強く結合する。本研究によって、SECとLECは、Med26を含むメディエーター複合体を介してPol IIと結合し、Pol IIをぞれぞれの領域にリクルートし、特定の遺伝子群の発現を活性化することが明らかとなった。特に、複製依存性のヒストン遺伝子領域では、細胞周期のS期にCajal bodies（CBs）とHistone locus bodies（HLBs）の共局在する領域において、Med26とLECによって発現が誘導されることがわかった。今後はメディエーターによる液滴形成がどのように転写の活性化に関わるのかについて解明していく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SECやLECが、メディエーター複合体と共に特定の遺伝子群の発現を転写開始から伸長、終結まで統合的に活性化する転写制御機構の解明を行っており、おおむね順調に進んでいる。特にLECが複製依存性ヒストン遺伝子の転写終結まで制御する機構に関しては概ね解析が終わってきている。

今後の研究の推進方策

メディエーター複合体の変異体を作製し、転写を制御する場を形成しない変異型細胞を作製する。この細胞を用いて、SECやLECの標的遺伝子において、転写がどのような影響を受けるのかを解明する。さらに、iPS細胞を用いた神経細胞の分化システムを用いて、メディエーター複合体による転写制御機構が細胞の分化において果たす役割の解明を目指す。

研究成果

• [国際共同研究] ストワーズ医学研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ストワーズ医学研究所
• [雑誌論文] MED26-containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Furugori K, Abe R, Ogawa S, Ito S, Akiyama T, Horiuchi K, Takahashi H*
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 45(4) ページ: e2200178
  • DOI: 10.1002/bies.202200178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Utilization of a Monoclonal Antibody against Hepatitis B Virus Core Protein for a Comprehensive Interactome Analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Miyakawa K, Yamaoka Y, Hatayama Y, Nishi M, Suzuki H, Kimura H, Takahashi H, Kimura Y, Ryo A.
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 10(12) ページ: 2381
  • DOI: 10.3390/microorganisms10122381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization. (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe E, Yamashita A*, Hirota K, Yamaji T, Azushima K, Urate S, Suzuki T, Tanaka S, Taguchi S, Tsukamoto S, Uehara T, Wakui H, Tamura K, Takahashi H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) ページ: 17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAR3 Restricts the Expansion of Neural Precursor Cells by Regulating Hedgehog Signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose T*, Sugitani Y, Kurihara H, Kazama H, Kusaka C, Noda T, Takahashi H*, Shigeo Ohno*
  • 雑誌名: Development 巻: 149(21) ページ: dev199931
  • DOI: 10.1242/dev.199931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual function of SF3B2 on chromatin and RNA to regulate transcription in head and neck squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Suzuki H, Abe R, Inohara H, Kaneda Y, Takahashi H, Nimura K*
  • 雑誌名: Cell Biosci 巻: 12(1) ページ: 92
  • DOI: 10.1186/s13578-022-00812-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 3' Pol II pausing at replication-dependent histone genes is regulated by Mediator through Cajal bodies' association with histone locus bodies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Abe R, Shimada M, Hirose T, Hirose H, Noguchi K, Ike Y, Yasui N, Furugori K, Yamaguchi Y, Toyoda A, Suzuki Y, Yamamoto T, Saitoh N, Sato S, Tomomori-Sato C, Conaway RC, Conaway JW, Takahashi H*.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13(1), 2905 ページ: 1910-1917
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30632-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pol Ⅱ動態の新常識―ポージングによる新たな転写制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 40(12) ページ: 1910, 1917
• [学会発表] Poll Ⅱの一時停止および核体凝集体の制御におけるメディエーター複合体の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 嶋田美穂, 廣瀬智威, 廣瀬博子, 野口慶介, 池 陽子, 安井七海, 古郡華月, 山口雄輝, 豊田 敦, 鈴木 穣, 山本達郎, 斉藤典子, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/