概日時計による体温調節メカニズムの解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02526
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 小野 大輔 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (30634224)
• 研究分担者: 山口 裕嗣 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任助教 (10542970) ; 中村 孝博 明治大学, 農学部, 専任教授 (00581985)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 概日リズム / 神経回路 / 光操作 / 体温 / 視交叉上核 / 日内休眠

研究実績の概要

哺乳類における概日時計の中枢は、視床下部に位置する「視交叉上核」に存在し、時計遺伝子群の転写・翻訳を介したフィードバックループにより24時間のリズムが生成される。そのリズムは外界の明暗環境に同調し、最終的に睡眠・覚醒や体温リズムなど様々な生理機能の時間的調節を行う。これまでの多くの研究から、現象的に概日時計がこれらの生理機能を調節している事が示されてきたが、実際どの神経回路がどの生理機能の時間調節に関与するのかは、ほとんど明らかにされてこなかった。

昨年度までの研究で、時計遺伝子欠損マウスを用い、日内休眠が概日時計による調節を受けている事を見出している。今年度は概日時計の中枢である視交叉上核が日内休眠のタイミングに関与しているかを検証した。

視交叉上核特異的にChR2を発現させ、神経活動を操作したところ、視交叉上核の神経活動の上昇により、日内休眠が抑制されることを見出した。この結果は概日時計の中枢である視交叉上核が、日内休眠の調節に関与している事を示唆する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

野生型および時計遺伝子欠損マウスを用い、日内休眠の出現頻度が一日のうちどこに多く見られるかを検証した。その結果、日内休眠のタイミングが概日時計により調節している事が分かってきた。また、視交叉上核の神経活動を計測したところ、神経発火が最も低い時間帯に日内休眠が始まることが分かってきた。さらに視交叉上核特異的にChR2を発現させ、神経活動を操作したところ、視交叉上核の神経活動の上昇により、日内休眠が抑制されることを見出した。
このように日内休眠を調節する神経メカニズムの一端が明らかにされつつあるため。

今後の研究の推進方策

光遺伝学ツールを用いて、視交叉上核の神経活動の抑制により日内休眠がどのような影響を受けるかを検証する。また視交叉上核の下流に着目し、single cell RNA seq等を用い、日内休眠のタイミングを担う神経細胞を同定する。さらに神経トレーシングを用い、上流の視交叉上核細胞種を同定する。

研究成果

• [国際共同研究] 北京大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 北京大学
• [雑誌論文] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus (2023)
  • 著者名/発表者名: Ono, D., Wang, H., Hung, J.C., Wang, T.H., Kon, N., Yamanaka, A., Li, Y., and Sugiyama, T.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9(1) ページ: eabq7032
  • DOI: 10.1126/sciadv.abq7032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serotonergic neurons control cortical neuronal intracellular energy dynamics by modulating astrocyte-neuron lactate shuttle (2023)
  • 著者名/発表者名: Natsubori,A., Hirai,S., Kwon, S., Ono, D., Deng, F., Wan, J., Miyazawa, M., Kojima,T., Okado,H., Karashima,A., Li, Y., Tanaka,F. K., and Honda, M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 1(20) ページ: 105830
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105830
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Level of constitutively expressed BMAL1 affects the robustness of circadian oscillations (2022)
  • 著者名/発表者名: Padlom, A., Ono, D., Hamashima, R., Furukawa, Y., Yoshimura, T., and Nishiwaki-Ohkawa, T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 19519
  • DOI: 10.1038/s41598-022-24188-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neural circuits in the central circadian clock and their regulation of sleep and wakefulness in mammals (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 182 ページ: 44932
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional interaction between GABAergic neurons in the ventral tegmental area and serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Rahaman, S.M., Chowdhury, S., Mukai, Y., Ono, D., Yamaguchi, H. and Yamanaka, A.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 15 ページ: 808754
  • DOI: 10.3389/fnins.2022.877054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus (2023)
  • 著者名/発表者名: 小野大輔，Huan Wang, Chi Jung Hung, Hsin-tzu Wang, 山中章弘，Yulong Li, 杉山崇
  • 学会等名: 第100回日本生理学会
• [学会発表] The central circadian clock regulates wakefulness via CRF neurons in the hypothalamus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D.
  • 学会等名: Journal of Neurochemistry Mini-meet
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D., Wang, H., Hung, J.C., Wang, T.H., Kon, N., Yamanaka, A., Li, Y., and Sugiyama, T.
  • 学会等名: International Symposium on Chronogenesis
  • 国際学会
• [学会発表] Network-driven intracellular cAMP coordinates circadian rhythm in mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D.
  • 学会等名: 第29回日本時間生物学会
• [学会発表] Network driven circadian cAMP rhythm in the mouse suprachiasmatic nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono, D., Hung, J.C.,Yamanaka. A., and Sugiyama, T.
  • 学会等名: NEURO2022
• [備考] 体内時計中枢における細胞内 cAMP の機能を解明
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/research/pdf/Sci_230105.pdf
• [備考] My home page
  • URL: https://daiono14.wixsite.com/circadianrhythm