| 研究課題/領域番号 |
21H02609
|
|---|
| 研究機関 | 静岡県立大学 |
|---|
研究代表者 |
浅井 章良 静岡県立大学, 薬学研究院, 教授 (60381737)
|
|---|
| 研究分担者 |
小郷 尚久 静岡県立大学, 薬学研究院, 講師 (20501307)
村岡 大輔 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, ユニット長 (20608955)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| キーワード | がん免疫療法 / 免疫チェックポイント / スクリーニング / ドラッグデザイン / PD-L1 / ドッキングシミュレーション / ハイブリッド化合物 |
|---|
| 研究実績の概要 |
本研究では、新たな免疫チェックポイント阻害化合物の同定を目的として、FCM法を基盤とした独自の免疫チェックポイント分子結合アッセイパネルを構築し、バーチャルスクリーニングとの組み合わせによって効率的な阻害化合物スクリーニングを実施した。免疫チェックポイント分子発現細胞株をLigand-Fcキメラタンパク質（可溶性リガンド）で処理後、蛍光ラベル化二次抗体を添加しフローサイトメトリーで解析することにより、本細胞株に対する可溶性リガンドの結合を定量的に測定可能なアッセイ系を構築した。また、PD-L1 (5J89)、BTLA (2AW2)、TIGIT (3UCR) などPDB に登録されている立体構造データを活用し、分子シミュレーションソフトウエアMOEを用いて化合物ライブラリーからの絞り込みを行った。バーチャルスクリーニングによって絞り込んだ化合物などを結合アッセイにてスクリーニングした結果、PD-L1、LAG-3、BTLA、TIGITを阻害する複数のヒット化合物を発見し、その阻害プロファイルを把握した。以上の結果から、バーチャルスクリーニングと結合アッセイパネルとの組み合わせによって、効率的に選択的な免疫チェックポイント阻害化合物候補を同定可能であることを実証した。また細胞障害性化合物とPD-L1リガンド化合物とのハイブリッド化合物についてリンカーの異なる複数の化合物を合成し、PD-L1高発現がん細胞株に対して強い細胞増殖阻害活性を示すことを明らかとした。さらに研究代表者らが創製した新規STAT3二量化阻害薬YHO-1701によるCD8陽性T細胞やNK細胞を介した抗腫瘍免疫誘導作用を検証し、さらに抗PD-1抗体との併用によって優れた抗腫瘍効果を発揮することを明らかとし、新規ハイブリッド化合物創製のためのリガンドとしても有望であることを示した。
|
| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
|
