2023 年度研究成果報告書

Gタンパク質共役型受容体b2ARのシグナル選択性を制御する動的構造基盤の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	21H02619
研究種目	基盤研究(B)
配分区分	補助金
応募区分	一般
審査区分	小区分47020:薬系分析および物理化学関連
研究機関	国立研究開発法人理化学研究所
研究代表者	今井駿輔国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (20894413)
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード	GPCR / 溶液NMR / シグナル選択性
研究成果の概要	本研究では、b2ARの動的構造をバランスリガンド結合状態とバイアスリガンド結合状態で比較することにより、GPCRのシグナル選択性の構造基盤の解明に取り組んだ。バランスリガンドisoproterenolと、バイアスリガンドisoetharineについてNMR解析を行った結果、isoetharineのエチル基とb2ARの細胞外側ループ上の残基F193の立体的な衝突が、TM3細胞内側のA134, TM5細胞内側のA226周辺の構造変化を誘起することが示された。以上の成果から、バイアスリガンド結合時に観測されるこのTM3, TM5細胞内側の構造変化がシグナル選択性の構造的要因であることを提唱した。
自由記述の分野	構造生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	GPCRのシグナル選択性は、薬の主作用と副作用のバランスを規定する可能性があるため、その機構の理解と制御は副作用を抑えたGPCR薬の開発において重要な課題である。本研究では、isoproterenolにエチル基が付加したisoetahrineが、なぜisoproterenolにはないシグナル選択性を示すのかを解析し、その違いがTM3やTM5の細胞内側の残基周辺の構造変化を誘起することを示した。この成果は、この領域の構造変化に着目することで既知化合物より強いシグナル選択性を示す新規バイアスリガンドを開発できる可能性を示した点において学術的および社会的意義を有する。