| 研究課題/領域番号 |
21H02633
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
杉本 幸彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (80243038)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | GPCR / 二量体 / カルボン酸 / バイアス型作動薬 / G蛋白質 / β-arrestin / イオン結合 |
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| 研究成果の概要 |
プロスタグランジン(PG)受容体のβ-arrestin活性化やヘテロ活性化には、イオン結合による安定的結合と二量体化が必要であるとの仮説を立て、これを検証した。PG受容体EP4によるGs活性化は、カルボン酸メチル体やTM7のRQ変異体でも認められ、イオン結合なしでも遂行された。一方、β-arrestin活性化は、カルボン酸メチル体リガンドやRQ変異体では見られず、またRQ変異体では二量体化の効率も低下傾向を示した。その分子機構を探るため、カルボン酸フリー体とメチル体リガンドで、EP4受容体への会合・解離速度を調べたところ、メチル体は解離速度が著しく亢進していた。
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| 自由記述の分野 |
生化学・分子生物学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
プロスタグランジン(PG)をはじめとする酸化脂肪酸はGPCRを介して多彩な作用を発揮し、陣痛誘発剤や抗炎症薬の標的として注目されてきたが、同時に多様な細胞内シグナルを動かすため、受容体を標的とした医薬品は極めて少ない。本研究において、研究代表者は、これまで蓄積した成果と最新の結晶構造情報を駆使し、PGリガンドによる受容体シグナル活性化における構造活性相関を、イオン結合や二量体化、非G蛋白質シグナルの視点から再評価することで、特定シグナルの活性化に必要なリガンド構造とその作用機序の解明を目指しており、PG受容体を標的としたバイアス型作動薬の開発に寄与するものである。
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